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1、1中乌头碱的丙酰化修饰研究作者：许源，侯大斌，王惠， 袁小红，杨海君，赵祥升【摘要 】 目的探讨中乌头碱 C3，C13 ，C15 位羟基的丙酰化方法。方法以中乌头碱、丙酸酐为原料合成中乌头碱酯化衍生物。结果得到 4 种丙酰化衍生物，并通过 ESI-MS，1HNMR 验证了其结构，分别为 3丙酰基中乌头碱(a)；3，13 ，15 三丙酰基中乌头碱(b)；3 丙酰基13 ， 15二乙酰基中乌头碱(c)；3 乙酰基13 丙酰基中乌头碱(d)。据文献检索，所有化合物均为首次报道。 结论中乌头碱的三个羟基中，C3OH 最易被丙酰化，C15OH 最难被丙酰化。 【关键词】 乌头； 二萜生物碱； 酯化反应；
2、 植物源农药Abstract：ObjectiveTo study the propionylation method of C3OH，C13OH ，C15OH from mesaconitine.MethodsEsterification derivatives were synthesized from mesaconitine and propionic anhydride.ResultsFour derivatives were synthesized. They were 3 -propionyl mesaconitine, 3,13,15tripropionyl mesaconiti
3、ne, 3-propionyl13, 15diacetyl mesaconitine, 23acetyl13propionyl mesaconitine. All the derivatives were reported for the first time recording to literature retrieval, and characterized by ESIMS,1HNMR. ConclusionAmong the three hydroxy groups, C3OH is the first esterified one and the C15OH is the last
4、 esterified one.Key words： Diterpenoid alkaloids; Esterification; Botanical pesticide植物源农药的研究是新农药研究开发中的热点课题之一1，2 。以植物源农药活性成分为先导化合物，合成筛选高活性化合物是植物源农药研究开发的重要途径3 ，如以除虫菊酯为先导物筛选得到的拟除虫菊酯杀虫剂4 。川乌、附子为毛茛科植物乌头Aconitum carmichaeli Debx.的母根及侧根，在祖国医学上作为重要药物，使用历史悠久。前者有温中止痛散寒燥湿的效用，后者对大汗亡阳四肢厥逆、脉微欲绝等危急证候有回阳救逆之功。同时乌头作
5、为一种杀虫植物，用于防治农业病虫鼠害植物自古就有记载，并且从长远来看仍具应用前景。中乌头碱(Mesaconitine)为该植物中提取分离得到的一种乌头型 C19 二萜生物碱，又名新乌头碱。因其为双酯型生物碱而具有较强的亲脂性，是此类植物中主要杀虫活性成分之一5 。许勇华3等6已通过实验证实中乌头碱对甜菜夜蛾表现出胃毒、拒食和生长抑制作用，但毒性较乌头碱和次乌头碱低。本实验探讨了中乌头碱的丙酰酯化合成方法；合成得到的化合物因其增加了酯基团而有可能提高杀虫活性，为附子的植物源农药开发进行了基础研究。1 仪器与试剂Varian 1200 LC/MS 液相色谱-质谱联用仪；XRC1 型显微熔点仪(温度
6、计未校正 )； Bruker AV600 核磁共振仪 (TMS 为内标，CDCl3 为溶剂) ；薄层色谱(GF254)和柱色谱硅胶(青岛海洋化工厂)。中乌头碱为从绵阳产生附片中提取分离得到的纯度 96%以上中乌头碱，由西南科技大学生命科学与工程学院提供；所用试剂和溶剂均为分析纯，市售。2 方法中乌头碱丙酰化衍生物的化学合成7 路线见图 1。3 丙酰基中乌头碱(a)：在室温下，按摩尔比 N (mesaconitine) N (anhydride) = 15 称取中乌头碱和丙酸酐。先将中乌头碱溶于干燥吡啶中，再缓慢加入丙酸酐。反应 14 h 后，将反应液倒入冰水中，并缓慢滴加饱和碳酸钠溶液直至溶液
7、 pH=9，用等体积的氯仿萃取43 次，合并氯仿层，饱和 NaCl 水溶液洗涤、无水 Na2SO4 干燥过夜，减压蒸干氯仿。3，13，15 三丙酰基中乌头碱(b)：在室温下，按摩尔比 N (mesaconitine) N (TsOH) =13 称取中乌头碱与对甲苯磺酸并溶于过量丙酸酐中，反应约 26 h，其余操作同 (a)的合成。3-丙酰基-13， 15二乙酰基中乌头碱(c)：在常温下，按摩尔比 N(a)N(TsOH) = 12.5 称取原料，溶于过量乙酸酐中，反应约 24 h。其余操作同(a)的合成。氯仿-甲醇 (VV = 13)重结晶。3乙酰基-13-丙酰基中乌头碱(d) ：按照 (a)的
8、合成方法，合成 3乙酰基中乌头碱(e)。在常温下，按摩尔比 N(e)N(TsOH) = 11 称取原料，溶于过量丙酸酐中，反应约 20 h。其余操作同(a)的合成。3 结果 通过质谱所显示的分子离子之相对分子量并结合与参考文献8所述中乌头碱的氢谱数据进行对比得到的结构信息，完成衍生物的结构鉴定。5a:白色无定形粉末。熔点 118120 ，收率 98.7%， ESI-MS m/z：688 (M+)；化合物的氢谱显示其 13OH 与 15OH 信号仍然存在(3.88、4.34)，但增加了一个丙酰基的甲基信号(1.16) ，质谱显示化合物分子量恰好比中乌头碱(631)多了一个丙酰基的分子量(57)，
9、因此可以推断该化合物为 3-丙酰基衍生物。1HNMR(CDCl3， 600 MHz)(ppm): 1.16(3H, t, J= 7.50 Hz, OC-CH2CH3), 1.40 (3H， s，OAc) ， 2.36 (3H, sNCH3)， 3.09 (1H, s, H17)，3.13 (1H， dd， J1 = 6.90,J2 = 10.80， H1), 3.19, 3.20, 3.27 (each 3H, s, 3OCH3)，3.79 (1H， d， J = 8.88 Hz, H3), 3.88(1H, s, OH13), 4.08(1H, d, J=7.14 Hz, H6)，4.34(
10、1H, d, J = 2.88 Hz, OH15)，4.47(2H, dd, J1= 2.88 Hz, J2=5.22 Hz, 15-H)，4.90(2H, ddd, J1 = 5.40 Hz，J2 = 13.14 Hz, J3 = 26.82 Hz H14), 7.45 (2H, dd, J1 = 7.92 Hz, J2 = 15.6 Hz, ArH), 7.57(1H，dd， J1 = 7.14 Hz， J2 = 14.64 Hz ArH) 8.03(2H, d, J= 5.76 Hz, ArH)b:白色无定形粉末。熔点：220222 ，收率86.3%；ESI-MS m/z：745 (M+
11、)；化合物的氢谱显示其13OH、15OH 信号都已消失，同时增加了 3 个丙酰基的甲基氢谱信号(1.12、1.16、1.20)；质谱中显示正离子分子量下号比原化6合物多了三个丙酰基的分子量(573)，据此可以推断该化合物位三羟基全丙酰化衍生物。1H-NMR(CDCl3, 600 MHz)(ppm): 1.12(3H, dd, J1 = 7.68 Hz， J2 = 13.98 Hz， O=CCH2CH3)， 1.16(3H, dd， J1 = 7.62 Hz， J2 = 15.00 Hz, O=CCH2CH3), 1.20(3H， dd， J1 = 7.62 Hz，J2 = 15.24 Hz，O
12、=CCH2CH3)， 1.27(3H, s, OAc)，2.39(3H， s， N-CH3)，3.19，3.24, 3.39,3.35(each 3H, s, 4OCH3), 7.50(2H, m, ArH), 7.60 (1H, m, ArH), 8.17(2H, d, J=7.20 Hz, ArH)c:无色透明针状晶体。收率 87.3%，熔点 121123 。ESI-MS m/z：773(M+)；该化合物为在衍生物 a 基础上继续乙酰化得到的产物。通过 a 与 c 的质谱对比发现，c 多了两个乙酰基分子量(432) ；且氢谱中也有相应的体现，即多了两个乙酰基的甲基质子峰(1.26、2.04
13、)。因此推断该化合物为 3丙酰基13,15 二乙酰基中乌头碱。1HNMR(CDCl3, 600 MHz)(ppm): 0.87(2H, dd, J1 = 6.54 Hz， J2 = 22.98 Hz)， 1.16(3H, dd, J1= 7.62 Hz， J2 = 15.18Hz， O=CCH2CH3)， 1.37(3H, s, OAc), 1.26(3H, s, OAc), 72.04(3H, s, OAc), 2.38(3H, s, N-CH3), 2.64(1H, d, J=11.64 Hz)， 2.95(1H, d, J=8.64 Hz), 3.15(1H, s, H17), 3.11
14、(1H, m), 3.20(6H, d, J=4.74 Hz, 2OCH3), 3.25(3H, s, OCH3), 3.29(1H, m, H1), 3.60(3H, s, OCH3), 3.79(1H, d, J=8.97 Hz, H3), 3.86(1H, d, J=4.50 Hz), 4.06 (1H, d, J=6.36 Hz, H6), 4.29(1H, d, J=2.64 Hz, 15H), 4.91(1H, dd, J1=6.12 Hz, J2=12.48 Hz), 5.10(1H, d, J=5.28 Hz, H14), 7.47(1H, m, ArH), 7.58(2H,
15、m, ArH), 8.07(2H, m, ArH) d:白色无定形粉末。收率 89.5% 熔点 151153，ESI-MS m/z：730 (M+)； 该化合物为 e 基础上进行的丙酰化反应产物。通过与 e 的质谱对比，化合物 d 增加了一个丙酰基的分子量(57)，氢谱中显示有一个丙酰基的甲基质子峰(1.12) 且 15OH 的质子峰没有消失 (4.35)，所以可以推断此化合物为 3乙酰基-13丙酰基中乌头碱。1HNMR(CDCl3, 600 MHz)(ppm): 1.12 (3H, dd, J1 = 7.68 Hz, J2 = 13.98 Hz, O=CCH2CH3), 1.14(3H, d
16、d, J1 = 7.62 Hz, J2 = 15.00 Hz, O=CCH2CH3), 2.01 (3H, s, OAc), 2.38(3H, s, N-CH3), 3.20(6H, d, J=4.74 Hz, 2OCH3), 3.24(3H, s, OCH3), 3.25 (3H, s, OCH3), 3.28(1H, m, H1), 4.35(1H, d, J=2.98 Hz, OH15), 4.47(2H, dd, J1= 2.88 Hz, J2=5.22 Hz, 15H), 87.378.00 (m, 5H, ArH)e:白色无定形粉末。收率 95.2%，熔点 171173 ，ESI-MS m/z: 674(M+)；化合物的氢谱数据显示其
