toc 在制药行业的应用

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1、1 岛津全面应对2010版药典岛津全面应对2010版药典 岛津国际贸易（上海）有限公司 总有机碳分析仪 TOC 在制药行业的应用 岛津国际贸易（上海）有限公司 2 3 3 药典有关 TOC 的规定 ? 1.美国药典（美国药典（USP） ?1996年，规定年，规定TOC 法用于注射用水（法用于注射用水（WFI）和纯化水 （）和纯化水 （PW）中可氧化物质的试验）中可氧化物质的试验 ? 2.欧洲药典（欧洲药典（EP） ?1998年，规定年，规定TOC 法为注射用水（法为注射用水（WFI）和纯化水 （）和纯化水 （PW）中的可氧化物质试验的唯一有效的方法）中的可氧化物质试验的唯一有效的方法 ? 3.

2、日本药典（日本药典（JP） ?1991年，规定利用年，规定利用超滤方法生产超滤方法生产的注射用水必须测定的注射用水必须测定 TOC ? 4.中国药典（中国药典（ChP） ?2005年：增加了年：增加了TOC检测项目（试行）检测项目（试行） ?2010年：制药用水年：制药用水TOC检测项目引入到正文检测项目引入到正文 4 4 制药用水的TOC检测 ? 注射用水注射用水 （WFI，Water for Injection） ? 纯化水纯化水 （PW，Purified Water） ? TOC测量的意义：控制化学污 染与微生物污染测量的意义：控制化学污 染与微生物污染 3 5 5 药典对制药用水的规定

3、 ChP USP EP JP 常规测试法常规测试法 2005年年 与与USP 相同相同 TOC仪要求：仪要求： 能测能测0.05mg/LTOC； TOC为为0.5mg/L的 蔗糖为基准，的 蔗糖为基准，TOC 为为0.5mg/L的对的对-苯 醌回收率苯 醌回收率85-115%。 与与 USP 相同相同 TOC仪要求：仪要求： 能测能测0.05mg/LTOC； 用邻苯二甲酸氢钾作标准；用邻苯二甲酸氢钾作标准； TOC为为0.5mg/L十二烷基苯磺酸钠回收率十二烷基苯磺酸钠回收率90%以上。以上。 专 项专 项 纯化水纯化水 PW 2005年年 与与USP 相同相同 使用常规测试法规 定的使用常规

4、测试法规 定的TOC仪；仪； TOC在在0.5mg/L以 下合格。以 下合格。 与与 USP 相同相同 2007年年 注射用水注射用水 WFI 2005年年 与与USP 相同相同 同上同上 同上同上 对超精细过滤后的注射用水；对超精细过滤后的注射用水； 0.5mg/L以下为合格；以下为合格； TOC仪要求：仪要求： 能测能测0.05mg/LTOC； 用邻苯二甲酸氢钾作标准；用邻苯二甲酸氢钾作标准； 测试十二烷基苯磺酸钠测试十二烷基苯磺酸钠3.22mg/L2.00mgC/L的的 TOC，可检测到，可检测到1.70mgC/L以上（以上（85%以上）。以上）。 6 6 2010版中国药典主要增订项目

5、内容 1、生产工艺 纯化水：饮用水经蒸馏、离子交换、反渗透等方法制得， 不含任何添加剂 注射用水：纯化水经蒸馏所得，应符合细菌内毒素试验 要求；可配置滴眼剂 灭菌注射用水：注射用水按注射剂生产工艺制备所得 2、修订后质量标准增二项检查 电导率检查：新增附录用于检查各种阴阳离子的污染程 度 总有机碳检查：控制有机污染（有机小分子、微生物） ? 制药用水 4 7 7 2010版中国药典对仪器的一般要求 中国药典 能区分水中的有机碳与无机碳，并能排除无机碳的干 扰 应满足系统适用性要求 应能检出0.05mgC/L（最低检出限为0.05mgC/L以下） 在线测定还是离线测定都可以 8 8 系统适宜性试

6、验 ? 2010版中国药典使用的两种参考试剂版中国药典使用的两种参考试剂 ? 蔗糖（蔗糖（Sucrose） ?作为基准溶液使用作为基准溶液使用 ?容易氧化分解的物质容易氧化分解的物质 C6H4O2 C12H22O11 ?对对-苯醌（苯醌（p-Benzoquinone） ?作为系统适宜性检验溶液，即 回收率的试验溶液作为系统适宜性检验溶液，即 回收率的试验溶液 ?不易氧化分解的物质不易氧化分解的物质 5 9 9 系统适宜性试验 ? 测定测定0.5mgC/L（碳浓度为（碳浓度为0.5mg/L）蔗糖溶液的）蔗糖溶液的TOC值值rs 和试剂用水（和试剂用水（Reagent Water）的）的TOC值值

7、rw ? 求出求出0.5mgC/L 对对-苯醌溶液的苯醌溶液的TOC值值rss ? 回收率：回收率： ? 如果回收率在如果回收率在85115%之间，则此台之间，则此台 TOC分析仪的系统适宜性试验合格。分析仪的系统适宜性试验合格。 ? 即：以蔗糖为基准，对即：以蔗糖为基准，对-苯醌的回收率在苯醌的回收率在85 115%范围以内，即为合格范围以内，即为合格 10 10 ? 定期进行整个系统的适宜性试验 定期进行整个系统的适宜性试验 ? 试验频率试验频率由用户根据TOC分析仪的特性、 积累的数据和所承担的风险，自行确定 由用户根据TOC分析仪的特性、 积累的数据和所承担的风险，自行确定 系统适宜性

8、试验 6 11 11 制药水中总有机碳测定法（） 中国药典 试剂用水 应采用应采用TOC 低于低于0.10mg/L以下，电导率低于以下，电导率低于 1.0S/cm（25）的高纯水。）的高纯水。 系统适用性试验溶液用水及对照品溶液应是同一容器 所盛之水。系统适用性试验溶液用水及对照品溶液应是同一容器 所盛之水。 对照品溶液对照品溶液 蔗糖对照品溶液：加试剂用水溶解，制备成蔗糖对照品溶液：加试剂用水溶解，制备成 0.50mgC/L的溶液的溶液 1,4-对苯醌对溶液：加试剂用水溶解，制备成对苯醌对溶液：加试剂用水溶解，制备成 0.50mgC/L的溶液的溶液 12 12 制药用水的TOC检测 ? 利用

9、系统适用性试验合格的利用系统适用性试验合格的TOC分析仪，进行实 测样品的分析仪，进行实 测样品的TOC（NPOC）测试）测试 ? 如果如果TOC在在0.5mg/L以下（严格讲在（以下（严格讲在（rs-rw）值 以下）即为合格）值 以下）即为合格 7 13 13 TOC 分析原理 14 14 什么是TOC？ ? TOC: Total Organic Carbon（总有机碳）（总有机碳） 即：有机物质的总量即：有机物质的总量 ?单位：单位： ?ppmmg CL ?ppb g CL 8 15 15 ?从二十世纪三十年代开始，从二十世纪三十年代开始，TOC就被用于检测水的 质量就被用于检测水的 质量

10、 ?环境领域，环境领域，TOC主要是用来替代主要是用来替代COD（化学耗氧量） 和（化学耗氧量） 和BOD（生物耗氧量）（生物耗氧量） ?制药行业，一百多年来传统测量高锰酸钾消耗量 （制药行业，一百多年来传统测量高锰酸钾消耗量 （USP/EP/JP），现在测量现在测量TOC （USP/EP/JP） TOC的历史 16 16 TOC法的特点 ? 快速快速 ?每个样品每个样品 34分钟分钟 ? 简单简单 ?原理、配置及操作原理、配置及操作 ? “直接的碳分析，总量分析直接的碳分析，总量分析” ? 高回收率高回收率 ?几乎几乎100% ? NDIR敏感性和高选择性敏感性和高选择性 ?NDIR：非色散

11、红外检测器：非色散红外检测器 9 17 17 如何测量TOC？ ? （1）差减法）差减法 ? （2） IC前处理法前处理法 18 18 （1）差减法TC测定 ? TOC = TC IC ? TC的测定的测定 ? TC 的测定指将总碳氧化生成的测定指将总碳氧化生成 CO2 ? TC的氧化方法的氧化方法 ?（1）催化燃烧）催化燃烧 ?（2）紫外（）紫外（UV）氧化）氧化 ?（3）过硫酸盐）过硫酸盐 ?（4）UV-过硫酸盐过硫酸盐 10 19 19 ? IC（或（或TIC）指的是：）指的是： ?游离态的二氧化碳（游离态的二氧化碳（CO2） ?碳酸（碳酸（H2CO3） ?碳酸氢根离子（碳酸氢根离子（H

12、CO3-） ?碳酸根离子（碳酸根离子（CO32-） ? IC的测定的测定 ?向样品中加入酸，使向样品中加入酸，使IC转化为转化为CO2 ?然后对样品进行吹扫，然后对样品进行吹扫，CO2被吹出，进入到被吹出，进入到NDIR 检测器中进行检测检测器中进行检测 差减法IC测定 20 20 水中IC的电离平衡 11 21 21 ?TOC = POC + NPOC ?不可吹除有机碳不可吹除有机碳 NPOC ? Non-Purgeable Organic Carbon ? 指样品在室温下酸化和气流吹扫去除指样品在室温下酸化和气流吹扫去除IC以后，仍 然留下的以后，仍 然留下的TOC部分部分 ?可吹除有机碳

13、可吹除有机碳 POC ? Purgeable Organic Carbon ? 指样品在室温下酸化和气流吹扫去除指样品在室温下酸化和气流吹扫去除IC的时候， 可以被除去的的时候， 可以被除去的TOC部分部分 （2）IC前处理法 22 22 NPOC与POC IC去除过程中挥发性有机化合物的残余率去除过程中挥发性有机化合物的残余率 （18，用氮气吹扫），用氮气吹扫） NPO C 与水 亲和 力强 NPO C 与水 亲和 力强 POC 与水 亲和 力弱 POC 与水 亲和 力弱 12 23 23 ? （1）差减法）差减法 ?TOC = TC IC ?（当（当TOC远高于远高于IC，如废水。），如废

14、水。） ? （2）IC前处理法前处理法 ?TOC = POC + NPOC = NPOC（如果（如果 POC 可忽略）可忽略） ?适用范围适用范围 ?TOC值较低的时候值较低的时候 ?IC相对相对TOC较大的时候较大的时候 TOC 的测定 24 24 TOC分析仪的氧化方式 燃烧催化氧化法燃烧催化氧化法 CPH、 CSH、Online CSH、CPN、 CSN、E 湿化学氧化法 湿化学氧化法 WP、WS ? 两种氧化方法两种氧化方法 ?燃烧催化氧化法燃烧催化氧化法 ?湿化学氧化法湿化学氧化法 ? 6种燃烧法型号、种燃烧法型号、2种湿化学法种湿化学法 13 25 25 燃烧催化氧化法 ? 由岛津

15、开发，利用由岛津开发，利用680高温燃烧催化氧化法， 可以高效测试所有的有机成份高温燃烧催化氧化法， 可以高效测试所有的有机成份 ? 燃烧催化氧化方式，不仅对低分 子、易分解的有机物，而且对难 溶性或高分子有机物也可高效率 地进行氧化燃烧催化氧化方式，不仅对低分 子、易分解的有机物，而且对难 溶性或高分子有机物也可高效率 地进行氧化 26 26 950燃烧氧化法的问题 ? 由于温度超过了试样中所含盐分的熔点，盐分在 燃烧管呈熔解状态由于温度超过了试样中所含盐分的熔点，盐分在 燃烧管呈熔解状态 ?一般盐分的熔点一般盐分的熔点 ?氯化钠：氯化钠：801 氯化钙：氯化钙：772 硫酸钠：硫酸钠：884 ? 溶解状态的盐分与燃烧管和催化剂发生强烈的反 应溶解状态的盐分与燃烧管和催化剂发生强烈的反 应 ?燃烧管和催化剂的寿命缩短燃烧管和催化剂的寿命缩短 ?产生含有盐分的气体或尘雾产生含有盐分的气体或尘雾 ?造成异常样品峰或基线变动造成异常样品峰或基线变动 ?对测定室等部件造成腐蚀对测定室等部件造成腐蚀 ? 例：海水（盐分：例：海水（盐分：3.33.8%）的）的TOC测定困难测定困难 14 27 27 680燃烧氧化法的优点 ? 680在几乎所有的盐分的熔点以下在几乎所有的盐分的熔点以下 ? 由于盐分只是以结晶的形式存留在催化剂上，因此