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1、肿瘤免疫治疗-肿瘤生物治疗学基础 知识福建医科大学教学医院 福建省肿瘤医院 叶韵斌v目的与要求：肿瘤免疫学是研究肿瘤发生、发展与 机体免疫系统之间的关系，以及应用免疫学 原理和手段对肿瘤进行预防、诊断和治疗的 一门学科。通过本课程的学习，全面了解机 体的抗肿瘤免疫监视机制，包括特异性和非 特异性的免疫机制；肿瘤的免疫逃逸机制； 免疫编辑假说。深入认识肿瘤与免疫系统相 互作用机制，了解肿瘤的生物学特性，以及 肿瘤免疫治疗在肿瘤综合治疗中的地位和作 用。第一章、肿瘤免疫学概述v肿瘤免疫学（Tumor immunology）是研究 肿瘤抗原、机体的免疫功能与肿瘤发生、发 展和转归的相互关系；机体对肿
2、瘤的免疫应 答以及肿瘤细胞逃逸免疫效应的机制；肿瘤 免疫学诊断；以及免疫学预防和治疗的学科 。第二章、免疫系统的基本组成和 功能 v免疫细胞 v细胞因子v主要组织相容性复合体、粘附分子 v免疫耐受 v抗肿瘤免疫应答过程 v机体对肿瘤抗原的免疫应答 v免疫系统是机体识别自我和非我，引发免疫应答、执行免 疫效应和最终维持自身免疫稳态的组织系统v免疫器官：中枢免疫器官胸腺、骨髓外周免疫器官淋巴结、脾脏v免疫细胞：主要是指能识别抗原，产生特异性免疫应答的淋巴细胞等各种细胞。 v细胞因子：机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小 分子的多肽类因子，它们调节多种细胞生理功能 ，这些因子统称为细胞因子（cy
3、tokines）。 v主要组织相容性复合体：肿瘤抗原递呈v抗肿瘤免疫应答：细胞免疫、体液免疫v免疫耐受：是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的 无应答状态（a state of specific unresponsiveness） 一、免疫细胞 （一）T淋巴细胞 -主要的抗肿瘤效应细胞 表面标志： CD3v CD8+ 抗肿瘤作用：A. 结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞B. 分泌细胞因子vCD4+ 抗肿瘤作用：A. 辅助激活CTL,B细胞,NK，巨噬细胞;B. 分泌细胞因子：IL-2，IFN-，TFN- C. 少数属于细胞毒性T细胞具有杀瘤作用（二）B淋巴细胞-表面标志：CD19介导体液免疫应答 （
4、三）NK细胞-表面标志：CD16CD561） 非特异性杀伤 2） 无MHC限制性，无需预先致敏 3） 不依赖抗体和补体 4） ADCC 5） 释放IFN- （四）树突细胞-表面标志：CD1a、CD80、 CD40、CD86.v是目前公认的功能最强的抗原递呈细胞，高 表达MHCI类和MHCII类分子v功能：DC携带抗原通过MHC限制性途径把 抗原递呈给T细胞，激活T细胞而激发免疫 应答（五）巨噬细胞-表面标志：CD681）处理和呈递抗原2）活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤 3）可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞4） 合成和释放NO5）ADCC二、细胞因子（一）细胞因子的定义细胞因子（cytok
5、ines,CKs）是一类由 活化的免疫细胞和非免疫细胞（如成纤维细 胞、血管内皮细胞、上皮细胞及某些肿瘤细 胞）所分泌的小分子蛋白质的统称，能够作 用于分泌细胞本身或邻近其他细胞，具有调 节免疫效应、炎症反应等多种生物学活性。（二）研究的历史细胞因子的研究渊源始于50年代的干 扰素研究和60年代的集落刺激因子研究。基因工程技术的迅速发展，带来了细胞 因子研究的突破性进展。80-90年代相继克 隆出一大批细胞因子，细胞因子的化学本质 是多肽，从信息传递的角度，细胞因子是生 物体内一类重要的第一信使分子，是细胞内 基因表达的产物。（三）细胞因子的种类v按作用分：调节天然免疫的细胞因子：TNF-a、
6、 IL-1、IL-6等 调节获得性免疫的细胞因子：IL-2、IL-4、IFN-等 作用于造血系统的细胞因子：CSF、IL-3、IL-7等v按细胞来源分类：免疫细胞产生的细胞因子：IL-2、IL-3、IL-4等 非免疫细胞产生的细胞因子：IL-7、IL-8、IL-11、CSF等v细胞因子的作用方式：自分泌作用旁分泌作用内分泌作用。v细胞因子的作用特点：多效性重叠性协同性拮抗性双重性 研究意义v细胞因子研究具有非常重要的理论和实用意 义，它有助于阐明分子水平的免疫调节机理 ，有助于疾病的预防、诊断和治疗，特别是 利用基因工程技术生产的重组细胞因子已用 于治疗肿瘤、感染、炎症、造血功能障碍等 ，并收
7、到良好疗效，具有非常广阔的应用前 景。三、主要组织相容性复合体、粘附 分子 （一）主要组织相容性复合体同种异体移植物移植后会发生免疫排 斥反应，这是由细胞表面的同种异型抗原诱 导的，这种抗原称为组织相容性抗原。体内 具有多种组织相容性抗原，其中能引起强而 迅速的排斥反应者称为主要组织相容性抗原 ，其编码的基因是一组紧密连锁的基因群， 称为主要组织相容性复合体人的MHCHLA复合体（6# 染色体）1. 经典的HLA I类、HLA II类基因HLA I类基因（HLA Ia）： HLA-A( locus ) HLA-BHLA-CHLA II类基因： HLA-DP( subrigon ) HLA-DQ
8、( locus A B ) HLA-DR2. 免疫功能相关基因（1）补体gene（III类基因）（2）抗原加工、递呈相关gene（II类基因）LMP、TAP、HLA-DMHLA-DO、TAP相关蛋白gene（3）非经典的HLA I类gene（HLA Ib）HLA-E、HLA-G、HLA-F（4）炎症相关geneTNF gene转录调节因子MIC（MHC I 相关 gene）：MICA、MICBHSP（二）粘附分子v定义：是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞 外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白v作用：参与调节免疫细胞的凋亡参与免疫应答和免疫调节参与免疫细胞的发育和分化vB7分子：主要分布于B细胞、DC细
9、胞、激 活的单核细胞和T细胞CD28-激活T细胞配体CTLA-4-抑制T细胞活 化v细胞粘附因子-intracellular adhesion molecule ICAMICAM-1（CD54）ICAM-2（CD102）ICAM-3（CD50） 作用：介导免疫免疫细胞的活化、免疫细胞之间及 免疫细胞与其他细胞的接触、免疫细胞对肿瘤细 胞的杀伤(三)抗原递呈vMHC-I类分子呈递途径 ：参与内源性抗原的呈 递过程vMHC-II类分子呈递途径 ：参与外源性抗原的呈 递过程v抗原的交叉呈递： MHCI类分子也能递呈 外源性抗原，MHCII类 分子也能递呈内源性抗 原。MHC体内具有多种组织 相容性抗
10、原，其中 能引起强而迅速的 排斥反应者称为主 要组织相容性抗原 ，其编码的基因是 一组紧密连锁的基 因群，称为主要组织相容性 复合体（MHC）HLA基本概念v抗原加工：蛋白质抗原在细胞内被降解成能与 MHC分子结合的肽的过程。v抗原递呈：MHC分子与抗原肽结合，将其展示于 细胞表面供T细胞识别的过程。v内源性抗原：细胞内产生的蛋白质抗原，包括 自身抗原和非己抗原-MHC分子递呈。v外源性抗原：由细胞外摄入细胞内的蛋白质抗 原，包括非己抗原和自身抗原-MHC分子递 呈。Cell surface peptides of AgAntigens must be processed in order t
11、o be recognised by T cells YTT cell response无应答无应答无应答无应答Soluble native AgCell surface native AgSoluble peptides of Ag抗原肽-MHC复合物抗原加工、递呈v抗原递呈细胞 能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息 提呈给淋巴细胞的细胞，又称为辅佐细胞。l专职APC(professional APC)能组成性表达MHC-II类分子、具有较强的 抗原提呈作用，包括巨噬细胞、树突状细胞、B细胞 等。l兼职APC 非组成性地表达MHC-II类分子，抗原提呈能力 弱，包括内皮细胞、纤维母细胞、上皮及
12、间质细胞等 。l肿瘤细胞、病毒感染细胞等也可通过MHC-I类分子途 径提呈抗原。此类CTL的靶细胞属广义APC。抗原加工递呈的意义v实现免疫系统对非己抗原的免疫监视作用v免疫调节作用四、免疫耐受 （一）定义：免疫耐受（immune tolerancnce）指抗 原诱导特异性淋巴细胞失活或死亡，导致机 体不能对该抗原产生应答的现象。 无效应的无效应的 非特异非特异性性 免疫缺陷免疫缺陷 特异性特异性 ( (天然，先天天然，先天/ /后天获得性后天获得性) )免疫应答免疫应答 无应答无应答 免疫抑制免疫抑制( (人工，药物人工，药物/ /射线射线) ) （二）T细胞免疫耐受v中枢性免疫耐受：T细胞
13、的阴性选择T细胞的否定现象v外周性免疫耐受：生理性屏障对自身抗 原的不识别外周血自身反应性T细胞克隆的清除缺乏激活信号具有潜在自身反应 性 的T细胞被抑制（二）B细胞免疫耐受v中枢性免疫耐受：克隆排除克隆无能(clonal anergy)v外周性免疫耐受：已活化的细胞受到大量抗原持续刺激时，可 被诱发凋亡。研究免疫耐受的意义及应用v1.理论方面的意义v2.临床治疗方面的意义和应用l治疗自身免疫病l防止器官移植后的排斥反应l肿瘤治疗五、抗肿瘤免疫应答机体抗肿瘤的免疫学效应 机制（一）细胞免疫机制细胞免疫在机体抗肿瘤效应中起重要作用。1、CD4+T细胞：参与B细胞、巨噬细胞、NK细胞和CTL细胞的
14、活化和抗肿瘤效应 。A.辅助激活CTL,B细胞,NK，巨噬细胞; B. 分泌细胞因子：IL-2，IFN-，TNF- C.少数属于细胞毒性T细胞，具有杀瘤作用2、CD8+T细胞：在机体抵抗肿瘤效应中起关 键作用。CTL（细胞毒性T淋巴细胞）A. 通过其细胞膜上的T细胞抗原识别受体 （TCR），特异性识别MHC分子肿瘤抗原肽 复合物，引起T细胞活化、增殖，杀伤肿瘤 细胞。B. 分泌细胞因子3、抗原递呈细胞：M、DCA. 通过摄取、加工处理和递呈肿瘤抗原，激发特异性T细胞免疫而发挥抗肿瘤效应。B. 活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤,且可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞。C. 合成和释放NOD. A
15、DCC4. NK细胞非特异性免疫应答A. 非特异性杀伤 B. 无MHC限制性，无需预先致敏 C. 不依赖抗体和补体 D. ADCC E. 释放IFN-（二）体液免疫机制1、激活补体系统溶解肿瘤细胞 2、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC ） 3、抗体的免疫调理作用 4、抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体作用 5、抗体使肿瘤细胞上的黏附特性改变或丧失作用AgIL-12IL-12活化活化DCDCTh1Th1DCDCCTLCTLCD4CD4CD4CD4IL-12IL-12NK/NKTNK/NKTTumorIFNIFNIL-2IL-2 IFNIFNIL-12IL-12抗肿瘤免疫应答六、机体对肿瘤抗原的免疫 应答 v认识肿瘤抗原以及肿瘤抗原在免疫应答中的 作用 肿瘤抗原细胞恶性变过程中出现的新抗原 (neoantigen)及过度表达的抗原物质的总称 。包括突变的癌基因和抗癌基因编码的蛋 白、病毒诱导的肿瘤细胞表面常常表达病毒 基因编码的蛋白、共同肿瘤抗原、胚胎 抗原。肿瘤抗原的分类 根据特异性分类 1）肿瘤特异性抗原
