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1、1有关医疗器械灭菌包装材料及工艺验证的研究有关医疗器械灭菌包装材料及工艺验证的研究我们经常所提到的医疗器械灭菌包装验证，通常包括包装工艺验证及灭菌工艺的验证，下面就有关包装验证的相关要求，分享如下：1、医疗器械灭菌的包装验证内容主要包括三个重要部分：Installation Qualification（安装确认）、Operation Qualification（运行确认）、Performance Qualification（性能确认）。 1、安装确认。安装确认要求在适合的地点下必须正确安装设备，适合的地点条件包括齐全的水电供应以及足够设备操作的空间，同时附属条件还包括设备对所在的环境的适应能力
2、、设备操作人员的专业技术水平、设备验证是否确认更新、设备验证参数是否完成校准等等。2、运行确认。安装确认后所进行的运行确认要求必须在验证过程中找到参数区间，其必须是连续、稳定地符合检验的目标产品的预定参数区间（不能采用参数点）。因为对于一般所使用的包装设备，例如自动成型一填充一热封机和普通热封机等，其在热风模具过程中的温度与空气压缩机所提供的气压在生产过程中会产生波动，因此参数区间可以保证参数波动的范围）。运行确认是包装验证的核心环节，包装验证是否合格主要取决于运行验证。生产时应当将参数设置在参数区间的中点，这样当有参数波动时也可以有一定的承受空间：假如这个点选在参数区间的上限或下限哪怕参数有
3、微小的波动，也会引起质量稳定性的问题。3、性能确认。性能确认对Design Of Experiment所选用的参数区间的要求是：Design Of Experiment必须保证其在大规模的生产医疗器械时能够连续且稳定地生产出合格的产品。它要求明确这个被选定的参数空间是可以在大批量规模生产时连续稳定地生产出合格产品的。当然，PQ更像是一个与产品质量稳定性控制相关的项目，跟工程技术部门的关联性不大而且其本身也比较容易被理解和执行。通常的做法是在开始连续生产时前三个批次的产品中按照预定好的样品量和接受水平(AQL)取样，按照0Q中的检测项目和检测方法进行相关样品检测工作结合检测数据得出PQ报告，并以
4、此作为判断整个包装验证过程是否最终完成的依据。2、医疗器械的包装材料医疗器械灭菌包装一般是指直接与产品接触并构成微生物阻隔屏障的部分，对于包装材料的选择也很重要，一般主要由纸塑袋 ( Paper - Poly Pouch) 、塑料袋(Poly Pouch)、透气性极好透析纸 (Medical - GradePaper) 、 吸塑成型膜 (Form - Filled Film) ,这几种类型。其包装材料的性能1、物理性能: 比如透气性、阻隔性、各类机械强度等；1）透气性、阻隔性即：“无菌屏障系统”成立的前提条件就是包装材料和不同包装材料通过特定工艺（通常是热封）形成的密封系统均要能阻隔微生物！在
5、这个概念上，可以把包装材料分为多孔型材料2和非多孔型材料，常见的灭菌包装材料里，医用包装纸和Tyvek等属于前者，而各类高分子复合薄膜、硬吸塑盒和其它复合材料属于后者； 通常是包装材料内采用灭菌效果指示剂（生物指标剂、化学指示剂）后，进行灭菌后观察验证；2）机械强度包括：拉伸密封强度实验和胀破、蠕变压力实验依据GB/T19633-2005最终灭菌医疗器械的包装规定密封强度是密封、闭合性评价指标之一，并提供两种实验方法：拉伸密封强度实验和胀破、蠕变压力实验。前者是通过拉伸测试一段密封部分来测量包装密封的强度，该种方法不能用来测量结合处的连接性或其他不能用来测量结合处的连接性或其他密封性能，只能测
6、量材料间密封的撕开力。后者是通过向整个包内加压至破裂点（胀破）或加压至已知的临界值并保存一段时间（蠕变）来评价包装的总体总体密封强度，依据ASTM F 1140医用非抑制包装抗内部压力测试的标准试验方法进行测试。2、化学性能：如环境稳定性、溶剂耐抗性等；产品的最终包装在经受长时间流通和贮存过程中，只要包装是未损坏或未打开的，并且是在生产单位指定的储存条件下，在产品标注的有效期其包装应维持完整”。3、光学性能：如透明度和雾度等；指包装材料可见或透明的程度。3、毒理学特性：指生物学评价，表现为两个方面，一是微生物、二是生物相溶性；包装袋与所装产品之间的生物相溶性的评估。5、成型包装密封、闭合、完好
7、性、老化性能; 可采取老化试验对包装完好性、密封性、闭合性进行测试。老化测试按照性质不同可分为真实老化试验和加速老化实验。真实老化实验是在常温环境下，或在产品预期的流通仓储环境下放置，直到设计的有效期满为止，以包装完好的产品为实验对象做相关的性能检测，并心该性能关验的结果和进行老化试验前的样品性能实验结果进行对比，以此判断产品的有效期是否设计合理。加速老化试验则是设计一个特定的老化实验环境，从而达到大大缩短检测时间的目的，这一特定的试验环境参数及缩短时间的比例之间存在关联性。真实老化试验是简单，但需要的时间非常长，可能并不适合激烈的市场竟争，对在时效性方面的要求，所以就往往用到加速老化试验，但
8、真实老化试验必不可少，因为它的结果才是最准确和权威的，而加速老化试验的结果只是个过渡，当真实老化试验结果出来后，最终还是要参考真实老化试验的结果。这些性能最终以保证灭菌的微生物隔绝作用为目的。但最终或运输储存过程中，灭菌包装内外会有产生压差的情况，若装入器械过于紧绷，或灭菌袋剥离强度有下降，就会导致潜在的泄露和爆开风险。那么整个灭菌袋的微生物隔绝作用将被极大的消弱。这就体现了成型包装的密封、闭合性这项性能检测人重要性。医疗器械灭菌包装材料的基本要求36、其它性性：一些如耐高温、耐辐照之类的和灭菌工艺有关的性能等；3、灭菌工艺的验证：就是与菌过程的相适应性，一般的灭菌方式包括以下：1、湿热灭菌：
9、湿热灭菌是将产品放在压力锅内，利用饱和蒸汽在最小温度为1210C的压力下，热力和湿气被迅速传递给灭菌产品，灭菌时间至少15min。蒸汽潜热大，可迅速提高物体的温度，水分子穿透力强，容易使蛋白质凝固变性，所以湿热灭菌是热力灭菌中最常用、效果较可靠的一种灭菌方法。适用于湿热灭菌的医疗器械有：衣服、被单、聚四氟乙烯、外科手术器械、硅橡胶、聚丙烯、环氧树脂等。但对一些不耐高温的聚合物如聚氨酯等，承受不了这样的高温，只能采用其他的灭菌方法。；2、干热灭菌：热灭菌是将产品放于热空气箱中、利用干热空气的氧化作用，杀灭一切活的微生物或消除热原的方法。干热灭菌通常使用的温度较高，范围在1602500，依据其使用
10、的温度，暴露的时间可达2h。干热灭菌条件一般为160x120min以上、180。Cx60min以上或250。C45min以上，也可采用其它温度和时间参数。实际应用中，干热灭菌的适用范围十分有限，一般应用于耐高温的玻璃器具和金属外科器械，另有些产品不仅要求达到必要的无菌水平，还要消除细菌内毒素(热原物质)，应用其他的灭菌方法很难消除细菌内毒素，而干热灭菌的温度时间参数设置在250x45min，可以除去玻璃器具的热原物质。3、环氧乙烷灭菌：包装系统的材料中最起码有一种具备一定的透气性，环氧乙烷灭菌是医疗器械领域比较常用的灭菌方法，环氧乙烷灭菌原理是通过其与蛋白质分子上的巯基(一SH)、氨基(一NH
11、：)、羟基(一OH)和羧基(一COOH)以及核酸分子上的亚氨基(一NH一)发生烷基化反应，造成蛋白质失去反应基团，阻碍了蛋白质的正常生化反应和新陈代谢，导致微生物死亡，从而达到灭菌效果。环氧乙烷灭菌时，灭菌柜内的温度、湿度、灭菌气体浓度、灭菌时间都是影响灭菌效果的重要参数。一般采用的灭菌条件：温度(5510)oC、相对湿度(6010)、灭菌压力8xl 05Pa灭菌时间120min。环氧乙烷是一种烷化剂，穿透力强，能够使用各种包装材料，在常温下能杀灭各种微生物(包括细菌、芽孢、病毒、真菌孢子等)H。适用于生物医用高分子材料，比如天然橡胶、聚乙烯、聚丙烯及聚氯乙烯等。4、辐射灭菌：要求构成包装系统
12、的所有包装材料都能够耐抗辐照射线的处理而不至于老化脆裂；辐射灭菌是将灭菌产品放于适宜放射源辐射的1射线或适宜的电子加速器发生的电子束中进行电离辐射产生自由基通过控制辐射条件而达到杀灭微生物的方法。灭菌用的1射线通常以钴Co一60或铯Cs一137作为放射源，发生衰变时发射出133MeV和117MeV两个能级的射线，使微生物DNA受到不可恢复的损失，达到人们所需要的目标131。辐射灭菌通常用于外科器具、人工假体、注射器和缝合线等。5、低温等离子体灭菌：低温等离子体灭菌是最近几年才发展起来的新的低温灭菌技术。等离子体是气体或蒸汽受电场或磁场影响，使大部分分子发生离子化而形成的。等离子体灭菌器是由电源
13、、激发原、气原、传输系统和灭菌腔室组成，抽真空后通过水蒸汽，蒸汽在电场作用下转变为等离子体。等离子4体灭菌优点是杀菌效果可靠、作用温度低、灭菌后的器械不需要放置空气中去除残留气体，无腐蚀性同。目前，许多国家已开始应用这种技术，主要用于不耐热的医疗器械。总结语：灭菌工艺的验证是无菌保证的必要条件，灭菌产品的无菌保证取决于灭菌材料的选择，生产过程中适宜的的灭菌工艺、规范的GMP管理质量管理体系，同时灭菌工艺的确定应综合考虑生物负荷检测、环境监测、灭菌程序验证和无菌检查等。着重要强调的是无菌检查不能保证每批产品的无菌，但它是产品出厂前的最后一道检查程序，坚持进行无菌检查有助于提高灭菌工艺及无菌操作效果的可信度。
