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1、温度设备验证根据药品生产验证指南(2003)验证的由来及意义l本演讲概述了制药工艺验证，着重介绍 灭菌工艺，我们将就以下题目进行讨论:历史验证概念不遵循规定的严重危害什么是验证、如何进行验证什么是关键问题目前的技术 历史l上世纪70年代早期，败血病的发生极大影响 了验证概念的发展。由大输液 (LVP)的灭菌问题导致 的 54人死亡，410人严重受伤。 促使FDA对所有 LVP设施进行检 查：召回了600个 LVP 产品、暂时关闭了几家 工厂由大输液 (LVP)的灭菌问题导致 的 54人死亡，410人严重受伤。 促使FDA对所有 LVP设施进行检 查：召回了600个 LVP 产品、暂时关闭了几家
2、 工厂历史（续）lFDA官员检查发现，并非企业没做无菌检查或 违反法规将无菌检查不合格产品投放市场，而在于 无菌检查本身的局限性、设备或系统设计检查的缺 陷及生产过程中的各种偏差及问题。l例如，调查中FDA发现箱式灭菌柜设计不合理 ；安装在灭菌柜上部的压力表及温度显示仪并不能 反映出灭菌柜不同部位被灭菌产品的实际温度. （见指南P2）历史（续）l上世纪70年代， FDA 对 LVP和 SVP 设 施进行检查的过程中发现了一些问题.规格、程序和生产系统的检验 数据不完备.l1976年,FDA 21 CFR part 212 条款建议 更改LVP 的GMP有关设备、工艺应如何设计、 建造和检验的要
3、求. 历史（续）lFDA 认识到验证的意义在于改正产 品和工艺未被灭菌的缺陷。1978年, GMP修订版扩大了 必须验证的工艺和产品的范围验证带来的利益l制药业不久便发现新的法规随之带 来的利益受控的工艺缩短了时间、降低了 不合格品和返工产品的数量、降低了设备的成 本。提高了产品的质量和产量降低了产品召回、产品事故及诉 讼等风险.验证（温度）使国内企业获得的利益l使用进口设备的厂家，通过验证可以向 GMP认证部门提供可靠的证据，证明设备工作 状况满足设计的工艺条件 l使用国产设备的厂家，通过验证可以向 GMP认证部门提供可靠的证据，证明设备工作 状况满足设计的工艺条件 l提高了企业自身质量管理
4、水平 l经过验证的企业，其产品极大地提高了 市场竞争力验证的现状（先进）l验证的概念已证实验证的用途不仅仅 局限于制药灭菌工艺. l如今，许多仪器、设备和计算机硬、 软件制造商在产品放行之前都要验证产品 的功能性，以满足客户的期望。 l电子记录已经成为验证文件中不可分 割的一部分。验证的现状（国内温度验证现状）l今年年底所有制药企业都要通过GMP认 证 l温度设备验证绝大部分是被动的，为了 应付GMP认证 采用先进可靠的验证工具，严格按照企 业的验证规程的企业多数为外国独资合资企业、少数国 有和民营企业 l认为企业的产品主要市场在国内，就现有企业 的设备状况和管理状况，不可能按照FDA的要求进
5、 行验证 l我们不采用先进的验证工具，产品在市场上也 .验证的现状（国内温度验证现状）（续）l随便找个记录装置测一下温度 精度追溯如何保证？ 记录装置的系统精度低，甚至比规程中要求的 偏差还差？ （最大值 最小值 15 秒, 也就是说，在 75 秒可登记温度的一个完 整操作变化。热电偶传感器设计绞股形热电偶仪器在此测量温度热电偶传感器设计在相对大容量的腔孔中，绞股形热电偶不 应影响结果。相对短距离热电偶传感器位置在小瓶热穿透试验中，In small vial penetration studies 绞股形 T/C 可出现重大偏差实际测量区域计划测量区域 热电偶传感器设计焊接端, 保护单点接触，
6、使用性强金属之间的空间线外包套 焊接端测量差错源121C灭菌柜T/C121C传感器设计 位置非均质灵感度 长期漂移 温度系数 A/D 转换偏差线性化基准冷接点处的热扫描仪冷接点扫描仪rA/D 转换CPU非均质区域l热电偶电路中金属的纯度和均一性不一 致的区域。l接线盒 /连接器延长线加强热电偶线 (冷加工) l通过热电偶电路的非均质区域的温度倾 斜度可产生严重的偏差。l这些偏差是很关键的，因为在传感器校 正过程中无法弥补。非均质区域 实心线对 绞股线l如果线应力在失真点，T/C的输出 (热点 系数)将改变。这种现象称作“冷加工” 。实心 线比绞股线更易受冷加工影响 。热电偶非均质性穿壁连接器T
7、emp. Ref. Tcal = 121CT1 = 25CT2 = 25CS2 = 41V/CTR灭菌柜的 柜壁S1 = 39V/C偏差计算: 偏差 = (S2 S1) x (T2 T1) = 2 x 0 = 0在校正中，非均质部分没有产生偏差穿壁连接 器T2 = 100CTM = 121CT1 = 25CS2 = 41V/CTRS1 = 39V/C灭菌柜柜壁偏差计算: 偏差 = (S2 S1) x (T2 T1) = 2 x 75 = 150V or 3.8C热电偶非均质性Nonhomogeneous section during validation generates 3.8C erro
8、r测量系统偏差 l灵敏度l一致性 l基准连接处的热扫描仪lA/D 转换偏差l温度系数测量偏差源121C冷接点扫描仪A/D 转换CPU非均质121C灭菌柜T/C传感器设计 位置灵敏度 长期漂移 温度系数 A/D 转换偏差线性化基准冷接点处的热扫描仪输入终端热扫描仪 (UTR)Tr25C在多隧道系统中，基准温度基于单 个基准测量。 在稳定的周边环境下，好的基准的 偏差 0.3C井传导偏差 独立干井 可导致传递校正偏差 0.1C稳定性偏差l基准批、温度标准和校正中的传感器 的时间常数不同。 l因此，可靠的稳定性测定对于校正的 精确性十分重要。 l稳定性自动化测定是最可靠的。校正方法学l培训和经验 l校正程序 l文件无线记录仪校正l每个无线记录仪是一个独立的测量 系统。l如专用，工厂应每年校正。l建议定期校正确认，确保每个部件 符合申请的规定公差范围。l只要无线记录仪保持在规定的公差 范围，每12个月应进行一次校正。
