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1、药品生产净化级别的划 分与监控标准 本次培训内容1、如何进行洁净区级别划分 2、洁净区级别划分的讨论 3、终端灭菌工艺洁净区级别划分 4、无菌工艺洁净区级别划分 5、洁净区级别环境标准1.如何进行洁净 区级别 划分1、洁净区级别划分的依据是什么？ -GMP法规 -指南 -产品 -工艺 -流程 -风险 -洁净级别越高，是否对产品越好 -在不违反法规的前提下，尊重科学，关注 对产品以及病人的风险1.如何进行洁净 区级别 划分2、洁净级别划分的帮派观点 生产部门 -级别越低越好，只要不违规 -怎么方便怎么来，怎么便利怎么来 -成本越低越好1.如何进行洁净 区级别 划分2、洁净级别 划分的帮派和观点
2、工程部门 -我们听QA的 -我们听设计 院的 -我们尽可能采用高大上的设备 -只要能GMP认证 通过，爱咋咋地1.如何进行洁净 区级别 划分2、洁净级别 划分的帮派的观点 质量部门 -仔细研读法规，结果越读越糊涂 -照搬指南，结果越指越难 -问问别 的企业是怎么做的，结果什 么样的都有，而且都过了GMP认证 -这活没法干1.如何进行洁净 区级别 划分2、洁净级别 划分的帮派的观点 设计 院 -找来找去设计 院里面没有一个在药厂 做过 -画图的都是刚毕业 的 -一个工序，一个房间，例如，消毒剂 配制间 -只要是配液，那就一定要放在C级 -只要是灌装，那就一定要放在A级 -任何时候不忘记消防条例1
3、.如何进行洁净 区级别 划分2、洁净级别 划分的帮派的观点 公司老板 -只要能过GMP，怎么搞都可以 -要提前规划，要考虑几年以后GMP 升板后的变化，不能到时候又改造 -可以设计 上标准高一些，运行的时 候在管理松一些，规矩是死的，人是 活的。2、洁净 区级别 划分的讨论1、中国GMP对洁净级别 的划分 第八条 洁净 区的设计 必须符合相应的 洁净 度要求，包括达到“静态”和“动态 ” 的标准 -什么是静态？ -什么是空态？ -什么是动态 ？ -什么是模拟动态 ？ 第九条 无菌药品生产所需的洁净 区可分 为以下4个级别 ： -有没有第五个级别2、洁净 区级别 划分的讨论1、中国GMP对洁净级
4、别 的划分A级 高风险操作区,如:灌装区,放置胶塞桶,敞口安瓿 瓶,敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域. 通常用层流操作台(罩)来维持该区的环境状态。 层流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36- 0.54m/s（指导值）。 应有数据证明层流的状态并须验证 . 在密闭的隔离操作器或手套箱内,可使用单向流或较 低的风速2、洁净 区级别 划分的讨论1、中国GMP洁净级别 的划分 A级： -什么是B+A？ -什么是C+A？ -什么是D+A？ -什么是A级送风？ -什么是A级层 流？ -层流是不是一定是A级？ -A级的前提条件是什么？ -如何理解A级环 境，重点是什么？2、洁净 区级别
5、划分的讨论1、中国GMP洁净级别 的划分 A级： -什么是单向流？如何验证 ？风速该如何监测 ？ -什么是气流模型？气流模型测试 的目的是什么 ，如何证明气流模型是满足需求的？什么样的 气流模型才算是合理的？ -隔离器内A级环 境的特殊性？有无风速要求、 是否需要做尘埃粒子测试 ？是否需要保压？2、洁净 区级别 划分的讨论1、中国GMP洁净级别 的划分 B级：指无菌配置和灌装等高风险 操作A级洁 净区所处的背景区域。 -背景区域的目的是什么？ -B级与A级是否有压差？ -如何证明B级的背景作用？ -如何避免B级对 A级的干扰？ -如何证明B级没有对A级形成干扰？ -B级的目的是什么？2、洁净
6、区级别 划分的讨论1、中国GMP洁净级别 的划分 C级和D级：指无菌药品生产过 程中重要程度 较低操作步骤的洁净 区。 -C级与D级区别是什么？ -将D级标 准提高到C级有没有好处？ -非无菌制剂生产用D级环 境与无菌D级环 境的 区别是什么？ -C级洁 具能否在D级用？ -C/D级洁净 能否在一起清洗？ -C级的器具能否与D级的器具一起烘干？2、洁净 区级别 划分的讨论1、中国GMP洁净级别 的划分 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操 作步骤的洁净区。 -A/B/C三个级别的器具能不能再一个房间清洗？ -B级衣服与C级衣服能不能再同一个洗衣机清洗？ -B级生产器具、洁具能否共用一
7、个灭菌柜灭菌？ -B级洁净 服使用次数用完以后能否在C级再次使用？ -由C级到D级需要更换C级的衣服吗？ -C级产品进D级需要用传递窗吗？3、终端灭菌工艺洁净 区级别 划分注： （1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装 速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器需暴露数秒后 方可密封等状况； -什么是高污染风险产 品 -C+A级的A级环境监测应该 如何制定标准，静态 A级，动态A级洁净洁净 度级别级别最终灭终灭 菌产产品生产产操作示例C级背景下的 局部A级高污染风险（1）的产品灌装（或灌封）3、终端灭菌工艺洁净 区级别 划分-C+A级的A需要安装在线尘埃粒子监测装置吗？ -这里的设定A级的目的是什么
8、？ -C+A=局部保护 -什么样的产品需要考虑C+A？ -什么设备需要考虑C+A？ -避免设备投资过度，日常环境监测却无法满足设备运行的需求； -C+A的验证与B+A的区别？3、终端灭菌工艺洁净 区级别 划分注： （2）此处的高污染风险是指容易长菌、配制后需 等待较长时间 方可灭菌或不在密闭系统中配制等 状况； -公司产品有高污染产品吗？ -内包材/器具清洗后的最终处理时什么操作？洁净洁净 度级别级别最终灭终灭 菌产产品生产产操作示例C级1.产品灌装（或灌封） 2.高污染风险（2）产品的配制和过滤 3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等 的配制、灌封（或灌装） 4.直接接触药品的包装材料和器具
9、最终清 洗后的处理3、终端灭菌工艺洁净 区级别 划分-D级区是可以完成很多操作的，也是合法的； -密闭操作的效果比在C级区效果好； -能在D级操作的，尽可能在D级操作，不要没有理 由提高工艺的级别，为什么？ -D级与C级的区别是什么？洁净洁净 度级别级别最终灭终灭 菌产产品生产产操作示例D级1.扎盖； 2.灌装前物料的准备； 3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配 制）和过滤 4.直接接触药品的包装材料和器具的最终 清洗4、无菌工艺洁净 区级别 划分-无菌检验的房间时B+A还是C+A？ -压塞完成为什么说是未完全密封？ -灭菌柜出来物品包装的环境应该是A级还是B级 ？洁净洁净 度 级别级别非最
10、终灭终灭 菌产产品生产产操作示例B级背 景下的 A级1.处于未完全密封（1）状态下产品的操作和转 运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、扎盖 （2）等； 2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制； 3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配 以及处于未完全密封状态下的转运和存放； 4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装；4、无菌工艺洁净 区级别 划分-B级与A级的区别是什么？ -B级环境的背景作用是什么？ -B级环境的物品如何进入A级环境？ -RABS手套箱主意的要点是什么？ -如何实现无菌器具在密闭容器内实现A到B到A的 流程？洁净洁净 度 级别级别非最终灭终灭 菌产产品生产产操作示例B级
11、1.处于未完全密封（1）状态下的产品置于完全密 封容器内转运； 2. 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密 闭容器内的转运和存放；4、无菌工艺洁净 区级别 划分-C级环境的除菌过滤需要考虑什么？ -洗瓶机有没有必要放在C级区？ -容器清洗间、洁具清洗间有没有必要放在C级？ -很多工厂无菌工艺车间 是不设立D级区，为什么 ？洁净洁净 度 级别级别非最终灭终灭 菌产产品生产产操作示例C级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制； 2. 产品的过滤；4、无菌工艺洁净 区级别 划分-D级区实际上可以进行很多的操作，但是我们一 般都喜欢提高洁净级别 ？ -非无菌制剂D级与无菌药品D级的区别是什么？洁净
12、洁净 度 级别级别非最终灭终灭 菌产产品生产产操作示例D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装 配或包装、灭菌4、无菌工艺洁净 区级别 划分注： （1）扎盖前产品视为 未完全密封状态； -这一点非常重要，很多企业已经吃亏； -扎盖间的洁净级别 如何选择 ？ -扎盖间B+A的优缺点，需要注意什么？ -扎盖间C+A的优缺点，需要注意什么？4、无菌工艺洁净 区级别 划分（2）根据已压塞产品的密封性、扎 盖设备 的设计 、铝盖的特性等因素， 扎盖操作可选择 在C级或D级背景下 的A级送风环 境中进行。 -考虑什么因素？ A级送风环 境应当至少符合A级区的 静态要求。 -什么是A级送风？5、洁净
13、区级别环 境标准5、洁净 区级别环 境标准注： （1）为确认A级洁净 区的级别，每个采样点的采样量不得 少于1立方米。 -验证取样量多少? -日常监测取样量多少？ -这么大的量如何取？ A级洁净 区空气悬浮粒子的级别为 ISO 4.8，以5.0m的 悬浮粒子为限度标准。 B级洁净 区（静态）的空气悬浮粒子的级别为 ISO 5，同时 包括表中两种粒径的悬浮粒子5、洁净 区级别环 境标准对于C级洁净 区（静态和动态 ）而言，空气悬浮粒子的级别 分 别为 ISO 7和ISO 8. 对于D级洁净 区（静态）空气悬浮粒子的级别为 ISO 8。测试 方法可参照ISO 14644-1。 -什么是ISO 14
14、644? -ISO 14644里面讲了什么？ -是否有对应 的国标？ -国标的意义是什么？ -GB/T 25915-2010 -GB16292-2010，GB16293-2010，GB16294-5、洁净 区级别环 境标准(2)在确认级别时 ，应当使用采样管较短的便携式 尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采 样系统的长采样管中沉降。 -可能性有多大？ -如何证明使用的为较短的采样管？ 在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。 -什么样等动力学取样头？ -为什么仅仅对 于单向流？5、洁净 区级别环 境标准（3）动态测试 可在常规操作、培养基模拟灌装过 程中进行，证明达到动态 的洁净 度
15、级别 ，但培养 基模拟灌装试验 要求在（最差状况）下进行动态 测试 。 -什么叫动态测试 ，如何证明？如何体现？ -什么叫最差条件？ -如何证明是最差条件？5、洁净 区级别环 境标准洁净 区微生物监控的动态 标准（1）如 下：5、洁净 区级别环 境标准注： （1）表中各数值均为平均值。 -平均值指的是什么？ （2）单个沉降碟的暴露时间 可以少 于4小时，同一位置可使用多个沉降碟 连续进 行监测 并累积计 数。 -这一点的实际 意义是什么？5、洁净 区级别环 境标准第十条 应当按以下要求对洁净 区的悬浮粒子进行 动态监测 （一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结 果及风险评 估，确定取样点的位置进行日常动态 监控。 -确认的结果指什么？ -风险评 估的结果是什么？ -如何确认取样点位置？5、洁净 区级别环 境标准（二）在关键操作的全
