肾癌靶向治疗省肿瘤大会吴晓安

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1、肾癌分子靶向药物治疗进展解放军第一七四医院 吴晓安肾癌的药物治疗发展史上的重大事件1. Snow M, et al. Urology 1982; 20:177. 2. Rini BI, et al. Lancet 2009; 373:1119-1132.年份大事件2005.12FDA批准索拉非尼2006.1FDA批准索坦2007FDA批准替西罗罗莫司2009FDA批准贝贝伐单单抗+IFN-/ 依维维莫司 / 帕唑帊唑帊 尼靶向治疗 时代年份大事件1980s细胞因子与免疫治疗：IL-2与 IFN-首度证实有效11990s基于II期研究数据，高剂剂量IL-2*获得FDA批准预后因素得到描述细胞因子

2、 时代720,000 IU/kg, IV, q8h, 最多15剂次 600,000 IU/kg, IV, q8h, d15,1519, 最多28剂次 OS 毒性LAK、CIK、DC过继免疫治疗2010-11-23杨姓女患者,46 岁,2008-3-27外 院手术切除右肾 ,病理为右肾乳 头状细胞癌 ,20096-9腹腔 肿物切除,2009- 9-10超声示肝尾 状叶占 6.45.5cm占位 .2010-10-9 在 外院行生物化疗 (CF+5FU,干扰素 900万U,每周3次 至2010-11-5 结 束) 2010-11-232010-11-232010-11-282010-11-28FDA

3、批准用于mRCC的药物时间时间药药名开发发商2005.12SorafenibSorafenib （索拉非尼索拉非尼）拜耳拜耳2006.1Sunitinib （索坦索坦）辉辉瑞2007.5CCI-779 （替西替西罗罗罗罗莫司莫司 ）惠氏2007.12BevacizumabBevacizumab（贝贝贝贝伐伐）基因泰克/罗罗 氏 2009.3RAD001（依依维维维维莫司莫司）诺华诺华2009.10Pazopanib（帕帕唑唑唑唑帕尼帕尼 ）葛兰兰素靶向药物抑制正常细胞生长和肿瘤 涉及的多重信号传导通路Rini BI and Small EJ. J Clin Oncol 2005;23:1028

4、1043, adapted with permission; Duensing A et al. Cancer Invest 2004;22:106116; Marmor MD et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004;58:903913. Please see full prescribing information.肿瘤细胞膜VEGFRP13KAKTmTORVEGFRRafMekRasErk肿瘤血管内 皮细胞基膜 PDGFRPPPPKITPDGFRPPPPPPPPPPPP内皮细胞 VEGF-AVEGFR = 血管内 皮生长因子受体; PDGFR= 血小板衍

5、 生生长因子受体; KIT= 干细胞因子 受体细胞核转录因子细胞黏附细胞生存细胞增殖细胞凋亡细胞分化新生血管形成PPPP舒尼替尼舒尼替尼贝伐单抗替西罗莫司依维莫司索拉非尼索拉非尼晚期肾癌的一线治疗* 1类证据. 需选择患者.一线治疗 (透明细胞为主型)? ? ?NCCN指南-晚期肾癌的治疗策略IV期 (转移性)减瘤性肾切除术（若不能手术，则一线治疗）舒尼替尼索坦较干扰素显著延长PFSSzczylik, et al. ASCO 2007 Abstract 5025. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.无进展生存概率1.00.80.

6、60.40.20.0时间 (月)一线治疗 索坦 (n=375): 11.0m IFN- (n=375): 5.1m HR=0.538; P0.05 其余各组间差异都达到了统计学显著性差异1. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): Abs. 5020. 2. Rini B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): LBA5019. 3. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1280-1289. 4. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 20

7、09; 27:3584-3590. 5. Stemberg CN, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1061-1068.B+IFN1B+IFN2SOR3SUN4无进展生存期 (月)036912IFN-10.48.45.7*11.05.54.95.65.0PAZ511.12.8同一对照药物IFN-，不同靶向药物的OS不同1. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): Abs. 5020. 2. Rini B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): LBA5019. 3. Motzer R

8、J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.B=贝伐单抗；SUN=索坦；*P 1.5 x ULN Hb 10 mg/dL 全身治疗距诊断时间 3 m27%23% PFS (m)8.78.8 OS (m)16.423.9Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 16-24Motzer RJ, et al. J Urol 2007; 178: 1883-7#主要终点索坦用于细胞因子失败的二线治疗依然有效,ORR仍可达33%以上晚期肾癌二线治疗 索坦仍是选择正在研发的新药在研的治疗肾细胞癌的抗血管生成药物lVEGFR T

9、KIsCediranibVandetanibPazopanibAxitinibDASTMotesanibTelatinibBrivanib Integrin inhibitorsVolociximabVitaxinCNT-095CilengitideE7820ATN-161AMG-386 (angiopoietin) VEGF targetedBevacizumabAfliberceptPTC299INGN241 VEGFR targetedIMC-1121BCDP791 OthersCP-868596 (PDGFR)AngioceptABT-869OSI-930CEP-11981CHIR-2

10、58XL880XL820XL647索坦一线治疗中国mRCC的 多中心、单臂、开放、IV期临床研究中期分析研究设计l 开放、单臂、多中心 (11家三甲医院)、IV期临床研究l 评价索坦一线治疗中国mRCC患者的疗效及安全性l 主要终点：无进展生存期 (PFS)l 次要终点：客观缓解率 (ORR)总生存期 (OS)一年生存率安全性指标l 转移性肾细胞癌 (N=105) l 组织学确诊有透明细胞成分 l 既往未经系统治疗 l ECOG PS 0-1索坦 50 mg/d 口服 连用4周 停用2周 PD 或出现 不能耐受 的毒性入选标准l 18岁l ECOG 0-1l 经病理组织学检查，确诊具有透明细胞

11、成分的转移性肾细胞癌，且无法手术治疗l 转移性肾癌，一线治疗l 有可测量病灶l 血常规、肝肾功能、凝血功能等基本正常l 心脏超声：LVEF 正常值低限(LLN)l 签署知情同意书排除标准l 无透明细胞成分的肾细胞癌l 既往接受针对转移性肾癌的治疗l 既往辅助治疗结束至入组的时间少于6ml 入组前4周内接受大手术或放疗l 中枢神经系统病变：脑转移、脊髓压迫等l 入组前12个月内有：心梗、不稳定心绞痛、脑血管意外等严重心脑血管疾病l 既往存在甲状腺功能明显异常剂量调整毒 性 反 应1/2级3级4级维持原剂量水平 停药至毒性1级(非血液学毒性) 或2级(血液学毒性)后，开始原剂量水平治疗 若再次出现

12、3级反应，则下调1个剂量水平停药至毒性1级(非血液学毒性) 或2级(血液学毒性)后，下调1个 剂量水平开始治疗基线特征 (N=105)男性75%平均年龄龄 (范围围)54.6 (17-77)岁岁入组时组时 T：X/0/1/2/3/4 (%)40.0/16.2/14.3/5.7/15.2/5.6入组时组时 N：X/0/1/2/3 (%)16.2/57.1/6.7/19.0/1.0入组时组时 M：0/+ (%)1.9/98.1转转移部位：肺/淋巴结结/肝/骨 (%)75.2/55.2/15.2/21.9转转移灶数量：1/2/3/4+ (%)31.4/31.4/20.0/6.7完成的治疗疗周期数：平

13、均/中位4.6/5.0治疗周期 (本分析数据截止时间2009年8月31日)*一个完整的治疗周期定义为在一个周期中至少有26天服用了一剂索坦索坦 50mg/d 4w/2wN=105开始的周期数平均值值 (标标准差)4.9 (2.25)中位值值 (范围围)5 (1-9)*完成的周期数平均值值 (标标准差)4.6 (2.36)中位值值 (范围围)5 (0-9)相当于7个月完成周期数所用的时间： 中国IV期 vs. 关键性III期研究 中期分析时间 (月)治疗效果 在关键性III期临床研究中，缓解率随着索坦治疗的持续时间延长以及 随访时间延长而增加a评评效结结果病例数(n)比例(%)CR00PR302

14、9.4 %SD5150 %(25.5% 24 周)PD1615.7 %ORR3029.4 %CBR*5679.4 %1年生存率77.2中位生存期与中位PFS未达到Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524.最佳疗效 (102例符合方案分析集)Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524.时间 (月)中期分析不良事件 (%)索坦 (N=105)1级2级3级4级级5 级级总计总计手足综合症6.734.319.00060.0疲乏29.513.35.70048.6血小板计数减 少14.318.211.4004

15、8.6白细胞计数减 少18.124.84.84.8047.6腹泻26.714.33.80044.8食欲减退25.78.64.80039.0高血压14.319.04.80038.1中性粒细胞减 少6.718.17.60033.3血红蛋白减少18.111.41.91.0031.4口腔溃疡15.211.41.90028.6味觉障碍21.95.700027.6白细胞减少症1.922.91.90026.7皮疹6.713.32.90022.9安全性Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524.安全性非血液学中国IV期 (n=105)关键键性III期研究 (n=

16、375)所有级别级别 (%)3/4 级级 (%)所有级别级别 (%)3/4 级级 (%)手足综综合征601928.8 8.5疲乏48.65.7 62.114.7腹泻44.83.865.6 9.9食欲减退394.8120.5高血压压38.14.833.913.3口腔溃疡溃疡28.61.930.41.3味觉觉障碍27.6046.40.3皮疹22.92.929.11.6血甲状腺素增高211.0-Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524.安全性血液学本研究 (n=105)关键键性III期研究 (n=375)所有级别级别 (%)3/4 级级 (%)所有级别级别 (%)3/4 级级 (%)血小板减少症21.912.419.29.1白细细胞减少症26.71.910.73.5中性粒细细胞减少症4.8018.7