《血液及造血器官药物》由会员分享，可在线阅读，更多相关《血液及造血器官药物（67页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、29章 作用于血液及造血系统的药物*1概 述o生理情况下，机体内存在着凝血与抗凝血 、纤维蛋白溶解与抗纤溶两个对立统一的机 制。二者经常保持动态平衡，保证血液流动 ，发挥各项功能。o平衡遭破坏，凝血亢进、纤溶不足,引发“ 血栓栓塞性疾病”；低凝、纤溶亢进则引起“ 出血性疾病”。o血细胞数量、功能、循环血量也会因为各 种原因发生病理改变（贫血、休克）。Date2血液造血系统药物发展史o16世纪抗贫血药铁剂的应用o1916年，Mclean发现肝素o1925年发现维生素B12能治愈恶性贫血o20世纪30年代纤维蛋白溶解药开始应用.o20世纪70年代基于基因工程的造血生长因 子开始用于临床,开创了药物
2、治疗血液和造血器官 疾病的新纪元。o近年来，抗血小板药物逐渐成为研究的热点.Date3作用于血液与造血系统的药物抗凝血药:肝素；香豆素类；双香豆素、华法林、 醋硝香豆素、枸橼酸钠。抗血小板药：阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶、 前列环素纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、组织型纤溶 酶原激活剂、葡激酶、蛇毒溶栓剂。促凝血药：维生素K、鱼精蛋白、凝血酶作用于造血系统：铁剂、叶酸类、维生素B12、粒 细胞集落刺激因子血容量扩充剂：右旋糖酐。Date4目的和要求掌握 抗凝药（肝素、香豆素类）；抗贫血 药（铁剂、叶酸、维生素B12）；促凝血药 （维生素K）的药理作用、机制和应用。 熟悉 溶栓药链激酶、尿激酶、
3、组织性凝血 酶原激活物的特点、应用 了解 血液凝固的机制、其他药物 Date5第一节 抗凝血药干扰生理凝血过程的某些环节，防治 血栓形成和发展的药物。*6抗凝血药及分类肝素（体内、体外）o药物分类 香豆素类（口服）枸橼酸钠（体外）Date7生理凝血过程o血液凝固：多种凝血因子参与的一系列蛋白质有 限水解过程.参与的凝血因子有十四种，除了因子IV （Ca2+）外，均为蛋白质。其中四个（II、VII、IX 、X)需要维生素K参与合成。包括：nIXIII （VI已经废除）nHMWK（高分子激肽原）kininogen nPre-K（前激肽释放酶) pre-kallikreino凝血过程分为三个阶段（c
4、ascade瀑布学说）：n因子的激活(内、外途径均可激活）n凝血酶（thrombin)的形成n纤维蛋白（fibrin)的形成Date8Date9静脉中的红色血栓动脉中的白色血栓Date10肝素 Heparino来源：最初从肝脏发现而得名，药用肝素主 要从牛肺脏和猪小肠粘膜提取，为粘多糖硫酸 酯，呈酸性。体内主要存在于肥大细胞、血浆 、血管内皮细胞。普通heparin的相对分子质 量为(330) 103，平均相对分子质量约12 103 。强酸性，带有大量负电荷且与其抗凝作 用有关。 o商品用肝素均以活性效价单位U表示。试验 中用2ml：12500U规格的，稀释成1000U/ml使 用D-葡糖胺L
5、-艾杜糖醛酸D-葡糖醛酸Date11药理作用1 1、抗凝作用、抗凝作用o抗凝特点 迅速、强大，体内、外均抗凝。o抗凝机制 依赖内源性AT的抗凝作用。nAT (抗凝血酶）是2-球蛋白，含有Arg-Ser（ 精氨酸-丝氨酸）活性部位，能与许多凝血因子发生缓慢 的化学结合，形成稳定的1:1的复合物，发挥抗凝血作用 。n带负电荷的肝素可与带正电荷的AT的赖氨酸残基 结合,暴露后者的精氨酸残基,加速其对凝血因子 IIaVIIaIXaXaXIIa的灭活,可加速1000倍,高分子量肝素 须同时结合ATIII和因子。高浓度肝素甚至直接抑制IIa.n随后肝素从复合物上脱离,循环利用,ATIII-凝血因子 复合物
6、被单核-巨噬细胞系统消除。Date12Date132 2、抗、抗动脉粥样硬化动脉粥样硬化作用作用n调节血脂：低于抗凝剂量时，使血管内皮释 放脂蛋白脂肪酶和肝脂肪酶，水解乳糜微粒、 VLDL,调节血脂（TG、VLDL，HDL) n保护动脉内皮：与血管内皮粘附力高，增加 内皮表面负电荷量，阻止血小板等物质粘附于内皮 ，从而抑制血小板聚集n抗血管平滑肌、血管内膜增殖：低浓度即产 生 3、抑制炎症介质的活性和活动：n能抑制白细胞游走、趋化及粘附，中和多种 致炎因子，减少氧自由基形成和灭活多种酶等，发 挥抗炎作用。 药理作用Date14体内过程1、带负电荷大分子，消化道给药不吸收；皮下 注射和肌肉注射容
7、易引起局部刺激和血肿，应 予避免。常静脉给药，静注后在血管内立即生 效。80%可与血浆白蛋白结合，主要分布血浆 2、肝素主要通过内皮细胞和巨噬细胞及肾 脏代谢消除,此外,肝素还经网状内皮系统和 肝素酶清除 。 3、半衰期平均1-2h，抗凝活性t1/2与给药量有 关。 4、不能透过胸膜、腹膜、胎盘屏障，不经乳汁 分泌（妊娠妇女应禁用，增加母体出血危险引 起早产和死胎）。Date15临床应用 1、血栓栓塞性疾病的防治： 2、弥散性血管内凝血（DIC） 3、体外抗凝： 4、缺血性心脏病：不稳定性心绞痛、急性心 梗静脉血栓肺栓塞周围动脉栓塞各种原因引起的DIC 早期。DIC早期高凝 状态下，消耗大量凝
8、 血因子，DIC晚期因 缺乏凝血因子而引起 继发出血。Date16不良反应和禁忌症 1、出血:最常见的不良反应。发生率为 5%10% ，可缓慢静脉注射硫酸鱼精蛋白对 抗（1：1)。 2、血小板减少症 ：早期发生的多为一过性 ，若发生在用药1周以上出现的则应注意血 栓栓塞并发症(HITT)的发生，检测血小板计 数。也可见于停药后。 3、其他： 长期应用（3-6月）引起骨质疏松 ，发生自发性骨折。孕妇应用引起早产和胎 儿死亡。偶有过敏反应。Date17【禁忌症】对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不 全和血小板减少症、紫癜、严重高血压细菌性心内膜炎 、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺
9、结核、 孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等用。 【药物相互作用】肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司匹林 等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等合用，可增 加出血危险；与糖皮质激素类、依他尼酸合用，可致胃 肠道出血；与胰岛素或磺酰脲类药物合用能导致低血糖 ；静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；与 血管紧张素转化酶抑制剂合用可引起高血钾。不良反应和禁忌症Date18o上世纪70年代后的新型抗凝药。o分子链较短，平均12103，不能与AT-和凝 血酶同时结合形成复合物，因此主要对a发挥 作用。具有剂量易掌握，可应用于门诊患者等 优点。对已经与血栓结合的凝血酶没有抑制作 用亦
10、是其局限性。o常用制剂有依诺肝素等。o用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性 心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外 循环等。低相对分子质量肝素LMWHDate19香豆素类Coumarins o是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，因 口服有效，又称口服抗凝药。o代表药：双香豆素华法林Date20【药理作用】抗凝特点： 1、作用缓慢、持久 2、口服后体内抗凝，体外无效作用机制：o香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素 K由环氧化物向氢醌型转化，阻止维生素K 的反复利用，使凝血因子、停 留在无活性的前体阶段，从而影响凝血过程 。Date21Date22【体内过程】 【临床用途】【不良反应】1
11、、口服有效，但起效慢； 2、血浆蛋白结合率高达9099%； 3、华法林口服吸收完全，起效快； 双香豆素吸收慢而不规则； 4、肝脏代谢，以代谢物的形式从肾 脏排泄。血栓栓塞性疾病，防止血栓形成发展。 优点：口服有效，作用持久，应用方便 。 缺点：起效慢，剂量不容易控制。先用 肝素快速抗凝再用香豆素类维持 。过量引起自发性出血，长时间用药需 监测凝血时间，可用维生素K对抗， 必要时用新鲜血液或血浆。 禁忌症同肝素。Date23枸橼酸钠Sodium citrateo体外抗凝药，可以络合血中钙离子，妨碍 凝血，故可抗凝。常用2.5%溶液加入采血器 中，1ml可抗凝10ml血液。Date24第二节 抗血
12、小板药抗血小板药又称血小板抑制药，即抑制血 小板黏附、聚集以及释放等功能的药物。 根据作用机制可分为四类：一 抑制血小板代谢的药物：二 阻碍ADP介导的血小板活化的药物：三 凝血酶抑制药：四 GPb/a受体阻断药：Date25一、抑制血小板代谢药物（一）阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸）o小剂量阿司匹林抗血小板聚集作用机制n小剂量阿司匹林不可逆地抑制血小板环氧 酶（cox)的活性，减少血栓素A2（TXA2）的生 成，从而抑制血小板的聚集和血栓形成。TXA2 的合成恢复需要7-8d时间，在新生血小板已经 补充之后。n小剂量阿司匹林对血管内皮的cox抑制作用 弱，故PGI2的合成不受影响。nT
13、XA2/PGI2，血液不易凝固n预防和治疗血栓栓塞性疾病。Date26细胞膜磷脂PLA2花生四烯酸环氧酶 阿司匹林环内过氧化物PGI2合成酶 TXA2合成酶（血管内皮） （血小板）PGI2 TXA2抗血小板聚集 血小板聚集扩张血管 收缩血管 Date27（二） 利多格雷（ridogrel）TXA2合酶抑制药和 TXA2受体阻断药TXA2合酶抑制药可抑制TXA2的形成，导致环内过 氧化物 PGG2、PGH2）蓄积，从而促进PGI2生成。从 药理学角度具有阻断TXA2受体和抑制TXA2合酶双重作 用的制剂有更高的疗效。利多格雷（ridogrel）为强大的TXA2合酶抑制药并 具中 度的TXA2受体
14、拮抗作用，对血小板血栓和冠状动 脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。对急性心肌 梗死患者的血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤溶作 用等与阿司匹林相当。不良反应较轻。 一、抑制血小板代谢药物Date28（三） 磷酸二酯酶抑制药（双嘧达莫）潘生丁 作用机制： 1. 抑制血小板粘附，防止其粘附在血管壁损伤部位； 2. 使血小板内cAMP含量，抑制血小板聚集 （1）激活腺苷酸环化酶，使血小板内cAMP含量； （2）抑制磷酸二酯酶活性，减少cAMP水解； 3. 抑制血小板TXA2生成，降低其促血小板聚集作用； 4. 直接刺激血管内皮细胞产生PGI2，增强其抗血栓活 性。 临床应用：主要用于治疗血栓栓塞
15、性疾病，与口服抗凝血药合 用，可增强疗效。一、抑制血小板代谢药物Date29二、阻碍ADP介导的血小板活化药物噻氯匹定抗血栓机制：oADP（二磷酸腺苷）是内源性血小板聚集的诱导剂之 一。o本药抑制ADP诱导的血小板膜表面的GPIIb/IIIa受体 上的纤维蛋白原结合位点的暴露（该位点暴露是血小板 聚集的关键步骤）o抑制ADP诱导的-颗粒分泌（该颗粒含各种促进血小 板粘连的物质）o拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制（ADP抑制腺 苷酸环化酶是一种负反馈调节机制，抑制ADP的这一作 用，就可增加血小板内的cAMP水平，对抗血栓形成） Date30o目前认为，ADP是通过血小板膜上的ADP受体引起
16、聚集的,血小 板膜上有表面ATP酶，这是防止血小板相互粘聚所必需的，而 ADP可抑制表面ATP酶的活性；ADP还可使血小板暴露出磷脂表 面，因而可以通过Ca2+“搭桥”而互相粘聚Date31凝血酶是最强的血小板激活剂。根据药物对 凝血酶的作用位点可分为： 双功能凝血酶抑制药：如水蛭素可与凝 血酶的催化位点和阴离子外位点结合。 阴离子外位点凝血酶抑制药：仅能通过 催 化位点或阴离子外位点与凝血酶结合， 发挥抗凝血酶作用。三、凝血酶抑制剂Date32三、凝血酶抑制剂阿加曲班(argatroban)阿加曲班与凝血酶的催化部位结合，抑制凝 血酶的蛋白水解作用，阻碍纤维蛋白原的裂解和 纤维蛋白凝块的形成，使某些凝血因子不活化， 抑制凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用，最终 抑制纤维蛋白的交联，并促使纤维蛋白溶解
