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1、 DH 2011-04-03 WX无菌药品附录对灭菌设备和 灌装设备要求灭菌参数、蒸汽质量指标与 灭菌效果的相关性主要内容 新版GMP 2010 对蒸汽的要求 企业的期望和要求 Q&A 参考资料新版相关条款 通则要求 第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生 产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低 药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风 险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求 的药品。 第四条 企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁 止任何虚假、欺骗行为。新版相关条款 附录 第七十条 在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与 用于控制的温度探头应当分别设
2、置，设置的位置应当 通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温 度曲线。 采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关 键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以 及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。 应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记 录获得的图谱进行对照 附录 第二十九条 第29条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地 漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计 、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能 的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能 够防止微生物的侵入。 空气阻断功能=Air break WHO原文：4.24 Drains
3、 should be of adequate size and should be provided with an air break or a suitable device to prevent back-siphonage, when appropriate. Drains不是水池，而是设备的排水管。水池不需要空气阻断功 能。 改进方向的建议 已灭菌品和未灭菌品的有效隔离，要求提高灭菌车的 安全性。 干热灭菌柜的HEPA过滤器，应当考虑如何用PAO进 行检漏。 灭菌程序的编写，要有可靠的可追溯性。 如洁净区安装灭菌柜，如何排水、汽？ 对蒸汽质量的测试？ 粉液双式袋如何防止微生物污染？单
4、层传输！ 提高无菌粉分装的准确性和无菌安全性Sensors for special purposesGeneral sensors温度探头的亮点八线制探头的应用，可将控制与 记录分开，减少误差，方便应用在新版GMP 要求：用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度 探头分别设置。Pentronic双芯八线制温度传感器正符合此新版法 规要求。国内代理：嘉华特防止混淆的安全措施封签品名 批号瓶数 日期封签品名 批号瓶数 日期灭菌包装1、用链将灭菌车封好，加封签，有封签号 2、确认产品灭菌 3、化学指示带一式二份：进灭菌记录及随产品进包装记录 4、包装区复核封签完好，开始灯检操作水池水池需要水封-离外
5、部气 体；不需要Air break什么是air break? 有人译作空气破裂 规范29条称空气阻断功 能装置，意:不直接相连 什么场合要用air break? 生产设备，不是洗手池空气阻断功能装置？结论应由风险分析获得接地漏这段积 水长菌在洁净区设灭菌柜/配制罐如何符合附录29条的要求？有人这样理解 正确做法示意： 中间即是 air break 不要因”装置” 二字造成误解地漏灭菌柜WHO Sterilization by moist heat 6.4 湿热灭菌法仅适用于水浸润性材料或水溶液 。程序控制系统应独立于温度记录仪表，并配 置独立的温度显示器。 灭菌过程中，温度显示器的读数应与灭菌
6、曲线记 录对照。腔室底部装有排水口的灭菌柜，有必 要测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。 如灭菌程序中含抽真空，则应定期对腔室进行检 漏试验。WHO 2010对灭菌包装要求 6.5 如果被灭菌品不是装在密封容器中，则应使用合适 的材料将其适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于 去除空气和蒸汽穿透并能防止灭菌后再次污染，也可 使用特别设计的，既可进蒸汽，又可排除空气的可湿 热灭菌不锈钢容器。所有装载均应与水或饱和蒸汽接 触并在设定的温度下达到规定时间。 6.6 应注意，灭菌用蒸汽应达到适当的质量要求（蒸汽 冷凝水的化学、微生物学、细菌内毒素检查项目，以 及物理检查如干燥度、过热及不凝性气体项目
7、），蒸 汽所含添加物的水平不应给产品或设备造成污染。灭 菌用蒸汽的质量应定期检查。水的三相曲线固体/冰液体/水蒸汽压力（大气压）温度100121123蒸发 吸热冷凝 放热在2个大气压下， 水沸点为121在1个大气压下， 水沸点为100x不同压力下水-蒸汽温度与热焓3条恒压线 E：水相 加热 (A-B) 温度上升-沸 点 水的沸点(B) 蒸发热 (B-C)相变（水汽 ） 干饱和蒸汽 (C) 蒸汽干度 (x) 过热蒸汽 (D)水沸腾 saturated water干饱和蒸汽临界点过热 蒸汽恒压线湿蒸汽 （二相区）xCEnthalpy 热焓Aht临界点：Critical point 374.15和
8、221.2 BarDE未沸腾的水温度C能量（374，211巴）AB B水沸腾曲线对热焓图的解释水加热时，水温升高，直至达到给定压力（hf）下的沸点 达到沸点时，水沸腾变成蒸汽，所耗能量称蒸发潜热/Latent heat of Evaporation，沸腾时，温度保持不变，输入的能量“贮存”于 蒸汽中，加大能量，只能加大生成蒸汽的速率。 121下将水转化成蒸汽所需的能量，是将水加热至沸点的5倍多 。 在B点，水为100%；C点蒸汽达到了100%-此蒸汽称为干蒸汽。 在本文中，饱和是指沸点 (饱和温度/saturation temperature) ，并 不是指干燥状态。如果没有水汽而继续加热，蒸
9、汽就成为过热。 再加100 j/g的能量，约过热50。 x表示50%的水变为蒸汽，即得50%蒸汽与水的混合物。已知压力 和蒸汽量，即可算出蒸汽样品的 dryness fraction-蒸汽干度。 如将蒸汽从高压降至低压，能量水平不变。如蒸汽开始含有大量 的水分，压力下降时，蒸汽干度。如蒸汽已或接近干饱和蒸汽， 则可能出现过热蒸汽。温度020406080100120140160-20 121卡/g2,707焦耳/g水2,707-508=2,199J能量2个大气压下水的加热曲线 每升1 ， 需要1卡50% 水-蒸汽混合物饱和 蒸汽过热蒸汽干燥度=1.0 潜热=540卡/g每升高1 ， 约需20卡/
10、g干燥度=0 潜热=0本表水-蒸汽均取1g计过热蒸汽降低1，只能放出 1.5千焦尔/摩尔的能量，但饱 和蒸汽相变要放出39.6千焦尔/ 摩尔的热量，是过热蒸汽下降 1的26.4倍。如过热蒸汽为145，进入系 系统并没发生相变，而一般的 干热灭菌却在170 以上，可 以肯定，此时的蒸汽是达不到 干热/湿热灭菌灭菌要求的。标准灭菌程序相关曲线灭菌不同阶段能量转移阶段过程描述占总能量的% 过热蒸汽 放热以1g 水/蒸汽计算 设过热蒸汽为124，下降到121 放出能量=20*（124-121）=60卡60606= 10%蒸汽相变121的蒸汽全部变成冷凝水，放出 热量为：21994.1868=525（卡
11、）525606=87%冷凝水从121下降到100=21卡 100以下因灭菌率L太低，不予考虑21606= 3%全过程 能量60卡+525卡+21卡=606卡（1克）结论蒸汽灭菌，近90%能量来自蒸汽潜热 切不可忽视蒸汽相变的巨大作用注：124通常为 蒸汽温度上限Steam Tests 蒸汽质量 European Standard EN 285： 1996 欧洲标准 EN 285：1996 “Dry Saturated Steam” 干饱和蒸气标准：不凝性气体 Non-condensable gases0.9 ； 0.95 (金属负载)过热检测 Superheat Test 25不同质量的蒸汽蒸
12、汽质量描 述在灭菌中应用示例说明工业蒸汽所有蒸汽使用点，不 适用于灭菌直接与注 射剂产品接触的工器 具及设备部件密封系统已验证的液体产 品；与产品不接触的口罩 、工作服、实验室灭菌柜 等 纯蒸汽蒸汽的冷凝水符合注 射用水标准与注射剂产品接触的过滤 器、工器具、灌装部件、 软管、密封系统尚没经验 证的液体产品。 环氧乙烷灭柜的蒸汽加湿 、升温；工业蒸汽和纯蒸汽 蒸汽因高温，具有强的化学腐蚀性，且纯度越高活性 越大，易导致铁锈（Fe3O4）污染蒸汽。它们通常不易 通过工业蒸汽的滤网。但在使用旧的设备时，蒸汽管 道壁上腐蚀比较严重时，可看到黑色或微红褐色的斑 点。 工业蒸汽以碳钢管道输送，经腐蚀造成
13、铁锈，铁锈会 水解，每克铁水解释放约400ml的氢，在蒸汽传输过程 中，增加不冷凝气体的体积，对那些有长管道的系统 来说，它对灭菌效果有不利影响。 工业蒸汽可用于灭菌柜的夹套；也可用于某些热交换 器加热；灭菌液体产品，如已灭菌已灌封的产品。工业蒸汽常见添加剂名 称用 途亚硫酸盐 或肼用于去除由锅炉原水带入的氧。多数锅炉 系统，即使是那些带脱氧器的锅炉系统， 都会加入亚硫酸盐、肼或其他去氧剂，以 去除可溶性氧并减少对锅炉系统的腐蚀。防垢剂防止硬水在锅炉系统中形成垢渍。防腐蚀 化合物可以加入的其他化学品，如通过控制水的 pH值来减少腐蚀。法规要求的检查项目 从灭菌角度考虑但药典没有收载的纯蒸汽特性
14、 包括： 微量不冷凝气体 过热相 干燥度 这些特性对于灭菌工艺十分重要。因为蒸汽过 热、干燥度影响相变，即影响灭菌的效果；不 冷凝气体则阻碍热传递，以另一种形式影响灭 菌效果。 不冷凝气体 不冷凝气体（如空气、氮气）可以在蒸汽发生器出口 夹在蒸汽中，将原本纯净的蒸汽、气相的水变成了蒸 汽和气体的混合物。 根据HTM 2010第3部的规定，每100毫升置换水中非冷 凝气体体积不超过3.5毫升 HTM=Health Technical Memorandum 2010 /卫生技术 备忘录 Part 1: Management policy Sterilization过 热 Q：根据HTM 2010第
15、3部分给出的方法，过热值不超 过25 不理解，“过热值”是一个温度值吗？ A：温度太高了，影响蒸汽冷凝-相变，大量的潜热不 能及时放出并影响灭菌效果，局部出现“干热灭菌”。干燥值 干燥度是检测蒸汽中携带液相水的总量。例如，一个 干燥值为95%的蒸汽，其释放的潜热量约为饱和蒸汽 的95%。换言之，除了引起被灭菌品过湿外，灭菌能 力也有所下降。干燥度值可以通过检测加以确定，所 得的数值多为近似值。 根据HTM 2010第3部分规定的方法，干燥值不低于0.9 （或装载物为金属时，不低于0.95） 不冷凝性气体空气溶于水，它是不冷凝性气体的主要来源。在搅拌、循环及喷 淋时，水中的气体尤其CO2会明显增
16、加。在进蒸汽发生器前，通 常要用预热去除它们。气体ml/100ml水20406080100012345不同温度下溶于水气体的体积冷凝水和不可冷凝气体的影响 冷凝水与蒸汽有相同的 温度，但是阻碍热传导润湿/阻塞过滤器 不凝集气体与冷凝过程 中释放的蒸汽相混合阻碍热传导 蒸汽薄层空气冷凝水不锈钢表面热传导水和空气对灭菌的影响 需要考虑灭菌过程中，水对灭菌效果的影响 导热系数定义：1m厚材料，两侧表面的温差为1度 (K,)，在1小时内，通过1平方米面积传递的热量， 单位为瓦/米度(W/mK，此处为K可用代替)材料导热系数导热效果比较绝热性比较 铜0.96500 mm2 m 铁0.20104 mm41cm 水0.0021 mm4 mm 空气
