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1、毒性机制中毒 有毒化学物与机体相交作用，导致机体的 结构和功能产生不良改变 机体本身的属性 化学物暴露的程度与途径毒性机制研究的内容 毒物进入机体的途径 毒物与靶分子交互作用 毒作用表现 机体对损害作用的反应毒作用机制的复杂性 有毒化学物质数量宠多 损害的生物化学过程复杂 中毒的表现多种多样 可能导致毒性的机制各不相同 与靶器官直接作用 破坏微环境产生有害影响几个基本概念 毒效应强度 取决于终毒物在其作用位点的浓度和持续 时间。几个基本概念 终毒物 指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微 丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学 （微）环境、启动结构与（或）功能改变 而表现出毒性的物质。几个基本概
2、念 暴露的母体：强酸强碱、重金属、CO等CH3CH3N-NOCH3+（亲电子基团）直接毒性作用几个基本概念 代谢活化（metabolic activation） 增毒（toxication）对硫磷对氧磷（高活性胆碱酯酶抑制剂）常见的增毒作用 最为常见的增毒作用是使外源化学物（如最为常见的增毒作用是使外源化学物（如 氧和氧化氮）转变为：氧和氧化氮）转变为： 亲电物（亲电物（electrophileselectrophiles） 自由基（自由基（free radicalsfree radicals） 亲核物（亲核物（mucleophilesmucleophiles） 还化还原性反应物（还化还原性反
3、应物（redoxredox-active -active reductantsreductants）亲电物的形成 亲电物是指含有一个缺电子原子（亲电物是指含有一个缺电子原子（+ +）的分）的分 子，使它能通过与亲核物中的富电子原子子，使它能通过与亲核物中的富电子原子 （- -）共享电子对而发生反应）共享电子对而发生反应 乙醇乙醇乙醛乙醛 黄曲霉素黄曲霉素B1B1-8B1B1-8，9-9-环氧化物环氧化物 苯并（苯并（a a）芘）芘BP-7BP-7，8-8-二醇二醇- -环氧化物环氧化物 对硫磷对硫磷对氧磷对氧磷亲电物的形成 亲电物是指含有一个缺电子原子（亲电物是指含有一个缺电子原子（+ +）的
4、分）的分 子，使它能通过与亲核物中的富电子原子子，使它能通过与亲核物中的富电子原子 （- -）共享电子对而发生反应）共享电子对而发生反应 乙醇乙醇乙醛乙醛 黄曲霉素黄曲霉素B1B1-8B1B1-8，9-9-环氧化物环氧化物 苯并（苯并（a a）芘）芘BP-7BP-7，8-8-二醇二醇- -环氧化物环氧化物 对硫磷对硫磷对氧磷对氧磷 AgAg+ +、CdCd2+2+、HgHg2+2+ ，等，等自由基的形成 独立游离存在的的带有不成对电子的分子独立游离存在的的带有不成对电子的分子 、原子或离子。、原子或离子。 特点特点 产生 清除 顺磁性顺磁性 化学性质十分活泼化学性质十分活泼 反应性极高，半减期
5、极短反应性极高，半减期极短氧化应激（oxidative stress），进而造成机体损伤自由基对机体损害作用机制 脂质过氧化损伤 细胞器和细胞膜结构破坏 引起细胞毒性 对DNA的影响（氧化和加合） LDL的氧化修饰自由基对机体损害作用机制 蛋白质氧化损伤 引起蛋白质凝集、交联、降解、断裂，出 现生理功能受损 组织细胞毒性与坏死 免疫反应 致癌作用（非突变机理）主要毒性作用机制 核酸的氧化损伤 DNA断裂，缺失突变 启动修复系统，如修复功能受损，引起突变 活化癌基因 细胞毒性 改变蛋白质DNA相互作用 致突变作用 形成活化的癌基因亲核物的形成 较少见较少见 氰化物的形成氰化物的形成苦杏仁经肠道细
6、菌苦杏仁经肠道细菌-糖苷酶催化形成糖苷酶催化形成氰化物氰化物丙烯腈环氧化后与欲胱甘肽结合后形成丙烯腈环氧化后与欲胱甘肽结合后形成氰化物氰化物硝普钠经巯基诱导降解后形成硝普钠经巯基诱导降解后形成氰化物氰化物二卤甲烷经氧化脱卤产生的二卤甲烷经氧化脱卤产生的COCO亚硒酸盐与谷胱甘肽的巯基反应形成的亚硒酸盐与谷胱甘肽的巯基反应形成的硒化氢硒化氢氧化还原活性还原剂的形成 亦较少见 硝酸盐亚硝酸盐高铁血红蛋白 Cr6+Cr5+VitC 黄素酶化学毒物产生毒性的可能途径化学毒物吸收、分布、代谢、排汇与靶分子相互作用细胞功能失调、损伤细胞修复功能失调毒性（1）（2）（3）化学毒物产生毒性的可能途径最直接途径
7、毒物在机体的重要部位出现， 不与靶分子作用较为复杂途径毒物机体靶部位靶分 子毒作用最为复杂的途径毒物机体靶部位靶 分子细胞功能结构/功能紊乱启动分子、 细胞或组织水平的修复机制毒性作用发生主要毒性作用机制 化学毒物与细胞大分子的共价结合 与蛋白质共价结合：组织细胞毒性与坏死免疫反应致癌作用（非突变机理） 与核酸分子共价结合：细胞毒性改变蛋白质DNA相互作用致突变作用形成活化的癌基因。化学毒物的一般毒性作用概述外源性化学物 的毒性作用一般毒性作用致突变作用致癌作用发育毒性与致畸作用急性毒性作用 蓄积毒性作用 亚慢性和慢性毒性作用基因突变 染色体突变 非整倍体和多倍体概述靶器官毒性血液毒理学 免疫
8、毒理学 生殖毒理学 神经系统和行为毒理学 呼吸毒理学 肝脏毒理学 肾脏毒理学 心血管毒理学 皮肤毒理学概述按接触毒物时间的长短，将产生的一般毒性作 用分为：急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性 相应地所观察和评价毒效应的试验即为急性毒 性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验 对外来化学物（新食品、药品、农药、化妆品 等）一般毒性的观察是毒理学的经常生工作， 对防治外源性化学物所致急慢性中毒、毒理学 安全性评价和危险度评定、卫生标准制定、管 理毒理学的决策有重要意义。一般毒性作用& 1 急性毒性作用& 2 蓄积毒性& 3 亚慢性和慢性毒性作用 & 4 局部毒性作用急性毒性作用Acute toxicity
9、 指机体（实验动物或人）一次或24h内多次 接触外源化学物后在短期内(最长到14天) 所产生的毒性效应。 包括一般行为、外观改变、大体形态变化 以及死亡效应。 急性毒性作用急性接触次数：一次或24h多次 “一次”：经口和经注射途径染毒是指瞬间给予 实验动物染毒，经呼吸道与皮肤染毒时，则指 在一段规定的时间内使持续接触毒物的过程 “多次”：当一次最大染毒剂量不能达到以充分 了解该毒物急性毒性作用的目的，从而在24h 内分次染毒。急性毒性作用中毒效应出现时间 瞬间死亡：氰化钾、煤气等 迟发毒效应和死亡：有机磷农药 快速和剧烈的毒效应后恢复 轻微症状恢复严重中毒死亡（毒菇） 714d 中毒效应的强度
10、：一般行为、外观、大体 形态、中毒症状一般较严重、死亡急性毒性试验目的求出致死剂量以及LD50，通过LD50进行毒 性分级 评价外源性化学物的毒效应特征、靶器官 、剂量-反应（效应）关系和对人体产生损 害的危险性。 为其它毒理试验研究提供接触剂量和观察 指标选择的依据 为毒理学机制研究提供线索急性毒性试验的方法要点实验动物的选择和要求 毒性反应与人近似 易于饲养、操作方便 繁殖和生育能力强，能保障供给 价格低易于获得急性毒性试验的方法要点实验动物的物种和品系 最好用两种种属的哺乳类动物 啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔 非啮齿类：狗或猴。大、小鼠符合选择的原则，最常用SD、Wistar大鼠；昆明
11、种和NIH种小鼠 急性经口和毒性吸入试验选择大、小鼠，但经 皮试验选择豚鼠、大鼠和家兔急性毒性试验的方法要点实验动物的年龄和体重急性试验动物不宜过老或过幼，通常要求选择刚成年动物进行试验，而且须是未曾交配和受孕的动物。例如：大鼠180240g、小鼠1825g、家兔22.5kg、豚鼠200250g、狗1015kg。同一批试验动物体重变异范围不应超过该批动物平均体重的20。 急性毒性试验的方法要点性别 急性毒性试验的主要内容是求LD50，除特殊要求外 ，一般急性毒性试验对动物性别要求为雌雄各半 。如果在预试验时发现化学毒物(如农药)对雌、 雄动物毒效应的敏感性有明显差异，则应单独分 别求出雌性与雄
12、性动物各自的LD50。如果试验是为 致畸试验作准备，也可仅作雌性动物的LD50测试。 急性毒性试验的方法要点动物数量与随机分组 大、小鼠等小动物 每组10只 狗等大动物 每组6只 分组原则随机化原则急性毒性试验的方法要点预检 适应环境，减少环境和生理的变化对实验结果 的影响 筛选健康动物，发现异常者应放弃 雌雄分笼饲养，防止交配和受孕急性毒性试验的方法要点 试验动物的饲养环境恒定的温度：223 湿度：3070% 照度：昼夜各半 饲料合格、饮水合格、垫料合格急性毒性试验的方法要点禁食 经消化道染毒时，要求试验前对动物禁食 大鼠、小鼠隔夜禁食；或染毒前禁食4h 大动物每日上午喂食前染毒 染毒后继续
13、禁食24h，但在禁食时要保障饮水 。受试物处理受试前了解受试物的理化性质和毒性资料受试物配制 水溶液经口用蒸馏水或去离子水，注射用生 理盐水； 混悬液0.5%羧甲基纤维素钠、10%阿拉伯乳 糖、植物油，临用前配制。受试物处理给予动物的染毒量 不应超出最大给药量容积，减少非特异性因素对 毒性的影响 经口：20ml/kg.bw 经皮：2ml/kg 静脉： 1ml/kg（5min以上） 肌肉注射： 0.5ml/kg（一个部位） 吸入： 2mg/L染毒方法模拟人在生活和生产环境中实际接触该受试物的 途径和方法 有利于不同化学物之间急性毒性大小的比较 受试物的性质和途径 评价程序的要求 常见：经口、经呼
14、吸道、经皮及经注射途径。染毒方法经口染毒灌胃、喂饲、吞咽胶囊等 不同浓度 ，相同体积 准确 工作量大 误入气管和伤及食管染毒方法经呼吸道染毒以气体、蒸气、粉尘、雾等形式存在于车 间空气中的工业毒物以及以吸入为给药途 径的药物的染毒方式。气管内注入和吸入静式吸入 动式吸入染毒方法经皮吸收 脱毛局部涂敷受试物玻璃纸覆盖固定 一定时间接触染毒观察 浸尾法：将动物固定，鼠尾浸入受试物中 持续一段时间，观察。染毒方法经注射途径染毒对注射用药品的急性毒性试验、毒性机制 研究时了解毒物代谢动力 静脉、腹腔、肌内、皮下等剂量选择化学结构及理化特性 查阅文献 用少量动物，以较大的剂量间隔（几何级 数）染毒，找出
15、1090%（0100%）的致 死剂量范围，然后可设计正式试验的剂量 和分组。 i=(lgLD90-lgLD10)/(n-1) i=(lgLD100-lgLD0)/(n-1)根据其它化学物LD50i 为组矩 n 剂量组数剂量选择i=(lgLD90-lgLD10)/(n-1) i=(lgLD100-lgLD0)/(n-1)求得i值后，以低剂量组的对数剂量加上一 个i值，即是高一个剂量组的对数剂量。其 反对数即得出相应的剂量值。i 为组矩 n 剂量组数剂量选择化学毒物预试验中5g/kg.bw时，未发现死 亡，表示低毒或毒性不大，则一般不需要 求出LD50 食品或功能食品的LD50的剂量选择 以最大的（即无毒剂量LD50为15g/kg.bw）一般要设立对照组。毒性作用观察中毒体征及发生过程：不同系统的毒物， 急性毒性作用出现的体征不一样，可初步 确定受试物的急性毒性的靶器官。 死亡情况和时间 体重：反映动物中毒后综合性整体变化， 是一个客观和简便的量化指标。每周12次
