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1、犷s z ,1 g原 创 性 声 明木人声明: 所呈交的硕士学位论文， 是本人在指导教师的指导卜 ， 独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外， 木论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体， 均已在文中以明确为 一式标明。木人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学 位 论 文 作 者 签 名 :份习 义日 期: 1 0 0 3年G 月 3 日关于论文使用授权的说明本人同意学校有权保留并向国家有关部门送交学位论文的复印件，允许论文被查阅和借阅。同意 ( 或不同意)学校及国家有关机构有权公布论文的全部或部分内容，并采用影印、缩
2、印或其他复制手段保存论文。论 文 作 者 签 名 : 徐木指导教师签名:日 期: Z o a ; 年6 月 。 日日期: a ,3 . d . 3吉 林 大 学 硕 士 学 位 论 文英文缩写词HRSETTXANOP GS NSHEGF RT I P SS BPADHR AASRBFERS NAHOTNF肝肾综合征内皮素血栓素一氧化氮前列腺素交感神经系统肝性脑病肾小球滤过率经颈静脉肝内门腔分流术自 发性腹膜炎抗利尿激素肾 素 血 管 紧张 素 一 醛固 酮系 统肾血流量肾交感传出神经活性血红蛋白氧合酶肿瘤坏死因子吉 林 大 学 硕 士 学 位 论 文肝肾综合征发病机制的研究进展肝肾综合征 (
3、H R S )是进展期肝病发生的一种独特的急性肾衰，其肾脏组织学表现正常，肝移植后肾功能可完全恢复或接近正常，说明其肾脏的变化是一种功能性改变。尽管多年的实验及相关的临床研究，迄今仍未发现其由 肝损害发展到功能性肾衰的确切发病机制:因此可以说H R S 仍是2 1 世纪医学的一个重要挑战之一。 本文仅就H R S 的发病机制方面的研究进展作一综述。一、 H R S 的定义: 1 9 %年国际腹水研究小组推荐了关于H R S 的新定义，即“ 慢性肝病患者出现进展性肝功能衰竭和门脉高压时，以肾功能损伤、肾血流灌注减少和内源性血管活性系统异常为特征的一种综合征。肾动脉显著收缩导致肾小 球滤过率减低。
4、肾 外循环以 动脉扩张为主，导致全身血管阻力下降和低动脉压。相似的综合征也发生在急性肝功能衰竭情况下。 ”二、H R S的发病机制:1 血流动力学异常H R S 最主要的病理生理特征是尽管总体液量明显增加而有效动脉血流量却明显减少， 进而肾 脏血管收缩、肾血流量下降。 其可能 机制有:1 . 1 充盈不足假说:即由于门静脉受阻， 肝窦压升高， 血浆白蛋白 及大量肝淋巴 液漏入腹腔，腹水逐渐形成，并导致有效血流量减少， 进而激活肾素， 血管紧张素一 醛固酮系统 ( R A A S ) 、交感神经系统 ( S N S ) 和抗利尿激素( A D H ) 系统， 使肾 脏对水钠醋留 进一步加重。 在
5、此假说中， 有效血流量降低为继发性改变，而与肝硬化时其为原发性改变的实际情况不尽相符。1 . 2 泛滥学说: 即首先的主要改变是由 肝肾反射所引起的肾脏对水钠的吉 林 大 学 硕 士 学 位 论 文储留，使血浆容量增加，以致 “ 泛滥”而形成腹水。如按此假说血流量增加应该是使R A A S 和 S N S 受抑制， 因此难以解释肝硬化腹水时所表现的R A A S和S N S 激活。1 .3 周围 血管扩张学说:由S c h r i e r l l 等提出的， 试图以 此对以 上两种假说加以协调和补充。此理论认为:肾脏低灌注是内脏血管床显著扩张所导致的动脉循环低灌注的一种极端表现。肝硬化时发生门
6、脉高压，导致内脏血管床显著扩张，使有效动脉循环血容量下降，激活压力感受器介导的缩血管系统 ( 如肾素一血管紧张素系统、 交感神经系统等) ，引起广泛的血管收缩 ( 主要见于肾循环， 也见于上、 下肢和脑血管) 。门脉高压早期， 尽管缩血管系统己被激活，肾脏尚可通过增加扩血管因子的合成或活性而使肾灌注维持或接近正常水平， 而到晚期，由于极端的动脉低灌注导致缩血管系统最大活化和/或肾扩血管因子活性下降，肾灌注不能维持正常， 从而发生H R S 。 近年应用内脏血管收缩药物可产生内源性缩血管系统抑制和G F R显著改善， 是动脉扩张 A LI 论的 强力 支持的 依据2 - 5 1 。 其中， 在C
7、 o l o m b a t o 等 6 1 的门 脉高 压模型中，外周动脉扩张是门脉高压后首先出现的血流动力学变化， 尔后是钠、 水漪留、血容量增加，接着是高动力循环;但是门脉高压导致外周动脉扩张的机制尚不清楚。2 .肝肾反射L a n g 等给麻醉鼠 肠系膜上静脉灌注谷氨酞胺， 在导致肝细胞体积增加、肝内压增高的同时， 肾血流量 ( R B F ) 、 肾小球滤过率 ( G F R ) 和尿量均减少，而灌注谷氨酞胺加胰高血糖素 ( 后者可使肝细胞体积变小)或单独灌注胰高血糖素可使G F R 、 尿量明 显增加。 各种物质改为颈静脉内灌注则R B F , G F R及 尿量 均 无 相 应改
8、 变，说 明 是 肝 脏内 体 积的 变 化调 节了 肾 脏功能 。 在 第七 颈吉 林 大 学 硕 士 学 位 论 文椎水平行脊椎横断，或肝迷走神经切除或肾神经切除可使这一作用消失据此推测可能存在肝肾反射弧I . S a f i r s t e i n l l 等的研究证实了该反射的存在。K o s t r e v a l9 l等结扎狗的下腔静脉后观察到， 门 静脉压、 肝静脉压及肾 静脉压增高的同时，肝传入神经冲动明显增加，相伴行的是肾交感传出神经活性( E R S N A)增强，而切除肝神经的狗，结扎其肝肾间的下腔静脉，E R S N A反而降低，肾静脉水平以下结扎下腔静脉或单独结扎门静
9、脉对 E R S N A均无影响， 说明使E R S N A增强的始动因素是肝内压增高。 E R S N A增强可在三个方面对肾脏产生影响:( 1 )直接使肾小管对钠、水净吸收增加;( 2 )直接使肾素释放增加;( 3 )减少 R B F和 G F R 。这三种因素单独或协同作用导致肾脏的钠吸收能力增强。2 . 1 血管活性物质2 . 1 . 1 一氧化氮 ( N O)肝硬化高动力循环是肝硬化各种并发症的病理生理基础，其主要特征心输出量增加， 内脏血液灌注增多， 外周血管扩张等. 其发生机理目 前尚不明，近来认为与内 源性血管扩张因子活性增高有关， 其中N O作为内 源性血管扩张剂具 关键作用
10、。1 9 9 1 年V a l i a n c e , M o n c a d a p 0 l提出 假说， 认为内 毒素可诱导外周血管内皮细胞中一氧化氮合酶 ( N O S ) ，从而增加N O的合成和释放，参与 高 动力 循 环的 形 成。 C la r i a p p 发 现 肝硬 化患 者 动 脉 血管内 一 氧 化 氮 合 酶 显著表达， 合成N O增多， 用N O S 抑制剂可抑制N O产生， 逆转高动力循环状态 。 之 后， N ie d e r b e r g e r 12 - 13 )等己 提 供了 有 利 证 据 支 持N O 过 多 产生 介 导 高 动力循环的理论。 内
11、源性N O是左旋精氨酸经N O S 的催化， 脱去肌基末端氮原子与氧结合而成。根据其产生部位不同， N O S有三种异构型，即神经元型( n N O S ) 、 内皮型( e N O S ) 和诱生型O N O S ) , 前两者统称为原生型( c N O S ) ,吉 林 大 学 硕 士 学 位 论 文依赖于钙一 钙调蛋白( C a - c a m) 。 而i N O S 主要分布在肝细胞和肝巨噬细胞中，正常情况下基因并不表达: 在内毒素、 细胞因子 ( 如白介素、 肿瘤坏死因子、干扰素 等【 1a - 1 5 1 ) 的 刺 激下， N O S的 基因 才转录并表 达， 生成i N O S
12、 。 其中内毒素是刺激N O生成的最重要因 子。 最近， 许多学者检测了 血清N O -2 和N O -3水平，并评价内毒素水平和 N O生成的关系.多数实验表明与 V a l l a n c e ,M o n c a d a 的假设相一致。另外，血清N O -2 和N O 3 水平与内毒素水平显著相关 1 6 - 1 7 。 但也有研究表明N O的 增高与内 毒素无关， 说明尚 有其他因子如加压素、 去甲肾 上腺素和P 物质等也可诱导N O S ， 激活内 皮细胞产生N 口I B “ 1 9 o .肝硬化的肾脏功能障碍中，肾脏血流动力学异常表现最为突出。 C r ia d 。等在胆管结扎肝硬
13、化大鼠 模型中发现， 肾 脏内非C a 2 + 依赖性的N O S 活性明显强于对 照组， 而肾小 球中e c N O S 及肾 脏C a 2 + 依赖性的N O S 与 对照 组相比 均无变化， 提示在H R S 中N O主要是由 于i N O S 合成 增多 2 0 o2 . 1 .2 内皮素 ( E T )内 皮素是机体在缺血缺氧情况下体内产生的一种致损伤因子， 是迄今为止 体内 最 强 烈的 血 管 收 缩 肤。 1 9 9 1 年， L e r m a n 等 2 1 首 先 报 道了1 2 例 肝硬 化患者血浆中E T 的变化，肝硬化时血浆E T 水平较正常对照组有显著的提高，其后
14、， 许多学者相继发现血液循环中E T - 1 及E T - 3 的升高加重肝脏疾病的进展2 2 -2 5 1 ; 此外， 伴液 体醋留 及肾 脏功能 衰竭， 患者 血 浆中E T 升高 显著 2 2 . 2 6 -2 7 R a b e l i n k 等2 8 1 报 道外源 性输注E T - 1 可使正常志 愿者的 血管阻 力 增 加。 此发 现提 示内 皮 素 在 人 类肾 脏病 理生 理 过 程中 具 有 重 要 作 用。 N a g a s u e 等 2 9 1则 研 究E T在人类肝脏、胃 肠道、脾脏中E T - 1 的表达、产生和释放，并发现肝硬化患者肝组织切片有较高水平的E
15、T 。通过对E T - 1 的分泌量与其在血浆中的可能 排除量的相互对比可以 发现，肝硬化患者血浆中 增加的E T - 1 约有5 0 % 可能吉 林 大 学 硕 士 学 位 论 文来源于肝内 脏血管床13 0 -3 1 1 . E T 对肝硬化肾 脏的作用已 在动物实验中 得到证实“ . H o c h e r 等3 3 通过给肝硬化鼠 注射非选择性E T R拮抗剂B o s e n t a n ， 可发现鼠肾髓质的E T B R有上调的趋势且水钠分泌降低，提示E T可能作用于水钠调 节系 统的 某一 环节。 L o等 2 2 通过 对 肝肾 综 合 征患 者的 研究 发 现，肾 脏E T
16、- 1 在肝硬化患者中也有分泌， E T 对肾 功能的作用可从血浆的高E T 水平得以反映，同时，肝硬化患者中的肾功能，可从肌醉清除率及血清钠、血清肌醉 浓度、 钠分泌 等方面 评价。 T s a r 等2 5 1 则发 现， 肝硬化患 者E T - 1 浓度与肾血流量呈负相关，表明E T - 1 对肝硬化患者肾功能不全有一定的作用2 . 1 .3 内毒素 ( E n d o t o x i n )目前，许多研究资料证明，重症肝病易发生内毒素血症。内毒素血症既可加重肝脏损害，又可诱发全身代谢和血流动力学紊乱，并参与各种并发症的发生和发展，其中包括肝肾综合征。内毒素存在于革兰氏阴性细菌菌体的细胞壁内，是磷脂 多糖一 蛋白复合物，主要成分为脂多糖。重症肝病并发内毒素血症的机制大致如下:( 1 )肝脏对内毒素的清除和解毒能力减低: 重症肝病枯否细胞功能受损，内毒素“ 封闭” 单核一 巨噬细胞系统功能; 内 毒素廓清所需的载体一 1 脂蛋白和a: 球蛋白减少: 肝实质细胞大量破坏; 门体循环短路.
