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1、1主任医师，教授，医学博士，博士生导师现任第四军医大学 西京消化病医院 肝病科主任内科学分会副主委肝脏病学分会委员药物临床研究评价委员会委员消化分会肝胆疾病协作组委员国家自然科学基金特邀评审专家，中华肝脏病杂志编委 。获国家自然科学基金面上项目3项，参与多项国家自然科学基金的合作研究，发表论文30余篇。 韩英 教授阿德福韦酯治疗欠佳患者的阿德福韦酯治疗欠佳患者的 优化治疗策略优化治疗策略: :联合替比夫定联合替比夫定SEB1066812在中国,大量CHB患者使用阿德福韦酯治疗 却无法实现有效地控制病毒复制1.Data source: IMS National sales data 2012年5
2、月 2.P. Marcellin et.al. N Engl J Med 2003;348:808-16*病毒学完全应答:HBV DNA400copies/mlSEB10668123.Hadziyannis SJ, et al. Gastroenterology. 2006;131:1743-1751.HBV DNA 病毒载量 48周时 (log10copies/mL)6490%20%40%60%80%100%3N = 124 , HBeAg- ADV治疗至48周 病毒载量3 Log10 copies/ml，192周耐药率显著提高SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳的患者应及时处理SEB10
3、66812无应答、部分应答、病毒学突破的定义4.Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.1 log0-1.0-2.0-3.0-4.01.0Nadir抗病毒药物6012181 log2 logHBV DNA改变 (log10 IU/mL) 月病毒学突破原发无应答应答欠佳SEB1066812患者的依从性与治疗成功具有密切关系5.Preterson,et al.6thCoference ROI1999 abstract #92SEB1066812n 调查189例接受口服抗病毒药物(ADV 和ETV)治疗的E抗原阴性的慢性乙型肝炎患 者的依从性(adher
4、ence)n 结果显示：随着治疗时间延长，依从性不佳患者比例也随之增加，两组比例相仿ADV 组 82 74 58 44 ETV 组 107 99 78 46美国长期抗病毒治疗依从性调查： 治疗时间越长，依从性越差6.Nghiem B. Ha et al.Dig Dis Sci. 2011;56:2423-2431.SEB1066812对于疗效欠佳的病人，要反复了解患者对药物的依从性，对于依从性不好的病人，首先要提高患者的依从性，对于依从性好的病人，立即改变治疗方案。SEB1066812阿德福韦酯应答不佳的优化策略阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用拉米夫定SEB10668
5、12阿德福韦酯应答不佳的优化策略阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用拉米夫定SEB10668127.Reijnders JG et.al Journal of Hepatology 2010 vol. 52 j 493500SEB1066812对于ADV治疗欠佳的病人，无论是否 使用过拉米夫定，转换成恩替卡韦后血清学应答较低这项队列研究，纳入7个大型欧洲转诊中心2005年至2008年5月接受恩替卡韦单药治疗的所有慢性HBV感染 成人患者。进一步的纳入标准为：启动恩替卡韦单药治疗时HBV DNA病毒载量2000 IU/mL，接受恩替卡韦 单药治疗至少3个月接受恩替卡韦 治疗
6、的核苷初 治患者 （n=104）曾接受ADV治疗者（n=36）曾接受LAM（n=24）未接受LAM（n=12）基线HBV DNA6.31.76.11.85.72.0中位随访（月）11（3-23）12（3-31）14（6-25）病毒学应答82/104（79% ）10/24（42%）9/12（75%）基因型耐药0/104（0%）4/24（17%）0/12（0%）HBeAg转阴6/32（19%）1/19（5%）1/7（14%）HBsAg转阴0/104（0%）0/24（0%）0/12（0%）7.Reijnders JG et.al Journal of Hepatology 2010 vol. 52
7、j 493500SEB10668128.Reijnders JG, et al. J Hepatol 2009;50 (4): 674-683.SEB1066812试验设计至少6个月先前接受拉米夫定治疗中位20 个月（范围12-70）（n=8）未接受拉米夫定治疗（n=6）阿德福韦酯恩替卡韦 1 mg（1次/天） 2名病人恩替卡韦2mg/天至少12个月该研究纳入14例患者，6例患者未接受拉米夫定治疗，8例患者先前接受拉米夫定治疗中位20个月（范围12 -70），其中6例患者出现耐药。所有患者接受阿德福韦酯治疗至少12个月后，病毒载量均5 log10 copies/mL，随后改为恩替卡韦治疗至少6
8、个月。为了获得更好的抗病毒应答，将2例患者的恩替卡韦剂量 增加为2 mg。中位随访15个月（范围8-23）8.Reijnders JG, et al. J Hepatol 2009;50 (4): 674-683.n=14患者人群l HBeAg阳性慢乙肝患者l 接受阿德福韦酯治疗12个月，病毒载量5 log10 copies/mLSEB1066812阿德福韦酯*BL 3 6 9 12 ADV108642BL 3 6 9 12 15恩替卡韦0治疗时间（月）0246810ETVHBV DNA ALT中位HBV DNA（log10 c/mL)8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 4 观察到的患者数
9、量* 1例患者接受LAM/ADV联合治疗8.Reijnders JG, et al. J Hepatol 2009;50 (4): 674-683.结果-1：阿德福韦酯及序贯 恩替卡韦治疗期间的中位HBV DNA和ALT水平接受过拉米夫定治疗的8例患者情况SEB1066812结果-2：阿德福韦酯及序贯 恩替卡韦治疗期间的中位HBV DNA和ALT水平阿德福韦酯BL 3 6 9 12 ADV108642BL 3 6 9 12 15恩替卡韦0治疗时间（月）治疗时间（月）0246810ETVHBV DNA ALT中位HBV DNA（log10 c/mL)6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 4 观
10、察到的患者数量没有接受过拉米夫定治疗的6例患者情况8.Reijnders JG, et al. J Hepatol 2009 ;50 (4): 674-683.SEB10668128.Reijnders JG, et al. J Hepatol 2009;50 (4): 674-683.结果-3：换用恩替卡韦后 没有患者实现HBeAg血清学转换SEB1066812阿德福韦酯应答不佳的优化策略阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用拉米夫定SEB1066812替诺诺福韦对韦对 阿德福韦酯韦酯 治疗疗欠佳患者的疗疗效研究设计设计 ：患者：160例ADV治疗24-96周时HBV D
11、NA400copies/mL（101例 HBeAg+; 23%拉米夫定经治; 7例拉米夫定耐药）患者替诺福韦治疗至96周 基线 最长时间96周N=160TDF治疗组ADV治疗24-96周时 HBV DNA400copies/mL9.Manns, M et al, J. of hepatology 2010 vol.52 S393SEB1066812结论：TDF治疗ADV疗效欠佳患者96周时，约3/4患者获 得完全病毒抑制, 但HBeAg血清学转换率只有10%患者比例HBeAg+患者96周疗效患者比例9.Manns, M et al, J. of hepatology 2010 vol.52 S
12、393HBeAg + 患者SEB1066812整体患者人群阿德福韦酯应答不佳的优化策略阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用拉米夫定SEB106681210.Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066812研究设计和入组标准lHBV DNA水平3log10 copies/mll不考虑HBeAg状态和ALT水平.入组标准: 排除标准: l已证明ADV耐药 (rtA181V or rtN236T); lHCV或HIV抗体呈阳性l哺乳期,妊娠期或准备怀孕的患者l合并其他肝脏疾病或其他严重疾病l进展性的肝脏疾病(包括,失代偿
13、性肝硬化,重症肝炎,肝癌)ADV治疗超过12个月 HBV DNA 3 log10 copies/mL (n=109)其他治疗方法治疗 （n=29）分析1年的临床结果LAM+ADV（ n=40）继续治疗继续治疗完成1年的治疗疗程（ n=37）随访丢失或转向其他 方法治疗（n=3）LdT+ADV（ n=40）随访丢失或转向其他 方法治疗（n=5）完成1年的治疗疗程（ n=35）患者流程图10.Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066812两组患者的基线情况具有可比性 10.Chen EQ, et al. Antiviral Therapy
14、 in press SEB1066812ADV+LdT组的HBeAg转阴率高于 ADV+LAM组HBeAg转阴率2/2810/26P=0.006结果:12个月时，ADV+LdT组的累计血清学应答率显著高于ADV+LAM组10. Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press HBeAg /抗-HBe血清学转换率ADV+LdT组的HBeAg/抗-HBe血清学 转换率高于ADV+LAM组1/287/26P=0.022SEB1066812生化学应答率生化学应答率相似病毒学应答率病毒学应答率相似结果:12月时 两治疗组的生化学和病毒学应答相似19/2518/2030/3731/35P=0.269P=0.37710.
