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1、时辰药理学与临床用药聂小燕聂小燕 北京大学药学院北京大学药学院 2014.4.192016-02-02同样的药物在不同的时间点用同样的药物在不同的时间点用 来治疗同样的疾病，效果是否来治疗同样的疾病，效果是否 会有不同？会有不同？ 为什么不同？为什么不同？3主要内容主要内容时辰药理学概述时辰药理学概述时辰药理学对药动学的影响时辰药理学对药动学的影响时辰药理学对药效学的影响时辰药理学对药效学的影响时辰药理学的临床应用时辰药理学的临床应用时辰药理学概述时辰药理学概述时辰药理学时辰药理学（chronopharmacology，时，时 间药理学）：是研究药物与生物的内源性间药理学）：是研究药物与生物的
2、内源性 周期节律变化关系的科学周期节律变化关系的科学研究内容：研究内容：时辰药动学：研究机体的生物节律对药物作用时辰药动学：研究机体的生物节律对药物作用 或药物体内过程的影响或药物体内过程的影响时辰药效学：研究药物在机体生物节律的影响时辰药效学：研究药物在机体生物节律的影响 下对机体作用下对机体作用5生物节律生物节律生物节律（生物节律（biological rhythm)：体内：体内 各种不同的生理活动按一定的时间顺序发各种不同的生理活动按一定的时间顺序发 生变化，称为生物节，是生命活动的基本生变化，称为生物节，是生命活动的基本 特征特征 经研究证实很多药物的作用与人的“生物经研究证实很多药物
3、的作用与人的“生物 节律”有极其密切的关系。同等剂量药物节律”有极其密切的关系。同等剂量药物 因给药时间不同，作用迥异因给药时间不同，作用迥异 人体的基础代谢、体温变化、血糖含量和人体的基础代谢、体温变化、血糖含量和 激素分泌等功能都是呈规律性节律变化的，激素分泌等功能都是呈规律性节律变化的， 这种变化会直接影响药物的吸收、分布和这种变化会直接影响药物的吸收、分布和 代谢代谢生物节律生物节律长时程节律：长时程节律：月经周期月经周期 中时程节律：中时程节律：24小时昼夜节律小时昼夜节律胰岛素分泌，胃酸分泌胰岛素分泌，胃酸分泌 短时程节律：短时程节律：心跳、呼吸节律心跳、呼吸节律 近年节律性：近年
4、节律性：冬眠、洄游、迁徙冬眠、洄游、迁徙常见的昼夜节律现象常见的昼夜节律现象睡眠睡眠觉醒的昼夜节律觉醒的昼夜节律体温、血压和心率的昼夜节律：体温、血压和心率的昼夜节律：体温、心率体温、心率:昼夜节律和睡眠昼夜节律和睡眠觉醒节律同步，觉醒节律同步， 白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠 时，体温较低，心率较慢。时，体温较低，心率较慢。血压血压:收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉压也收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉压也 有相同的节律。有相同的节律。常见的昼夜节律现象常见的昼夜节律现象各种激素的合成和分泌都有一定的节律，各种激素的合成和分泌都有一定的节律，
5、大多有昼夜节律：大多有昼夜节律：人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少， 清晨觉醒后达到峰值清晨觉醒后达到峰值人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉 醒时醒时常见的昼夜节律现象常见的昼夜节律现象血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在昼血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在昼 期较低而胰高血糖素浓度在昼期较高；期较低而胰高血糖素浓度在昼期较高； 血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特 点；点； 总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的 特点，特点， 尿素氮、
6、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶 和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；时辰药理学对药动学的影响时辰药理学对药动学的影响吸收吸收代谢代谢分布分布排泄排泄AbsorptionDistributionMetabolism机体节律性对药物吸收的影响机体节律性对药物吸收的影响有些药物在消化道吸收速度早晨比晚上快有些药物在消化道吸收速度早晨比晚上快茶碱tmaxCmax半衰期药时曲线下面积9点用药缩短升高没有差别没有差别21点用药长低没有差别没有差别机体节律性对药物吸收的影响机体节律性对药物吸收的影响机体节律性对药物吸收的影响机体节律性对药物吸
7、收的影响阿米替林（三环类抗抑郁药）阿米替林（三环类抗抑郁药）q.d.睡前服睡前服 药（镇静、抗胆碱作用轻）较药（镇静、抗胆碱作用轻）较t.i.d.合理合理阿米替 林tmaxCmax半衰期药时曲线下面积9点用药缩短升高没有差别没有差别21点用药长低没有差别没有差别机体节律性对药物分布、蛋白结合的影响机体节律性对药物分布、蛋白结合的影响血浆蛋白含量血浆蛋白含量16时最高，时最高，22时最低时最低血浆蛋白结合能力夜间高，白天低血浆蛋白结合能力夜间高，白天低地西泮地西泮9时口服给药较时口服给药较21时给药时给药Cmax明显明显 升高，升高，Tmax明显缩短明显缩短机体节律性对药物分布、蛋白结机体节律性
8、对药物分布、蛋白结 合的影响合的影响机体节律性对药物代谢的影响机体节律性对药物代谢的影响肝血流量明期多，暗期少肝血流量明期多，暗期少血流量少时，药物代谢慢，作用维持时间长血流量少时，药物代谢慢，作用维持时间长血流量多时，药物代谢快，作用维持时间短血流量多时，药物代谢快，作用维持时间短 普萘洛尔普萘洛尔T1/2：8时给药，时给药，3.3 h；20时给药，时给药，4.9 h机体节律性对药物代谢的影响机体节律性对药物代谢的影响肝脏药物代谢酶活性白天最低，晚上最高肝脏药物代谢酶活性白天最低，晚上最高活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长活性高时，药物代谢快，作用维持时
9、间短活性高时，药物代谢快，作用维持时间短 动物实验表明：动物实验表明：环已巴比妥睡眠持续时间肝脏代谢酶活性最低时间段最长肝脏代谢酶活性最高时间段最短机体节律性对药物代谢的影响机体节律性对药物代谢的影响机体昼夜节律性对药物排泄的影机体昼夜节律性对药物排泄的影 响响尿液尿液pH昼夜节律性：活动期高，休息期低昼夜节律性：活动期高，休息期低受尿受尿pH值变化影响大的药物的排泄也存在昼值变化影响大的药物的排泄也存在昼 夜节律性夜节律性苯丙胺弱碱性，夜间排泄率高苯丙胺弱碱性，夜间排泄率高阿司匹林白天排泄快阿司匹林白天排泄快庆大霉素庆大霉素0时用药，其时用药，其CL显著降低，血药浓度显著降低，血药浓度时辰药
10、理学对药效学的影响时辰药理学对药效学的影响传统的量效观点认为，药物强度与药物剂传统的量效观点认为，药物强度与药物剂 量或浓度呈正比量或浓度呈正比 时辰药理学证明，同剂量下药物疗效强度时辰药理学证明，同剂量下药物疗效强度 存在昼夜节律性存在昼夜节律性洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍倍时辰药理学对药效学的影响时辰药理学对药效学的影响降血脂药：晚间给药降低血清胆固醇作用降血脂药：晚间给药降低血清胆固醇作用 强？强？羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂抑制肝脏合成还原酶抑制剂抑制肝脏合成 胆固醇的限速酶活性。胆固醇的合成受机体节胆固醇的限速酶活性
11、。胆固醇的合成受机体节 律性影响，夜间合成增加。律性影响，夜间合成增加。 茶碱茶碱:一天给药一次的缓释剂，并选择晚饭一天给药一次的缓释剂，并选择晚饭 后给药？后给药？4时左右血中肾上腺素和时左右血中肾上腺素和环磷酸腺苷环磷酸腺苷浓度低下，浓度低下， 组胺增多组胺增多支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发 作型作型晚饭后给予茶碱缓释剂（晚饭后给予茶碱缓释剂（q.d.，维持夜间，维持夜间 到黎明的血药浓度）到黎明的血药浓度）时辰药理学对药效学的影响时辰药理学对药效学的影响高血压患者降压药和利尿药白天用药？高血压患者降压药和利尿药白天用药？患者白天血压高，故避免睡前给降压药
12、，白天患者白天血压高，故避免睡前给降压药，白天 用药更为合理用药更为合理患者的活动白天多，晚上少，避免睡前利尿药患者的活动白天多，晚上少，避免睡前利尿药 减少夜尿次数更为合理减少夜尿次数更为合理时辰药理学对药物毒性的影响时辰药理学对药物毒性的影响机体对不同药物无共同的高敏或低敏时间机体对不同药物无共同的高敏或低敏时间茶碱对小鼠的毒性在夜间最小而茶碱对小鼠的毒性在夜间最小而1216 时最大时最大毒毛花苷毒毛花苷K对豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨时对豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨时 最大最大相同剂量的苯巴比妥在相同剂量的苯巴比妥在14时腹腔注射可使全组时腹腔注射可使全组 大鼠死亡，而于大鼠死亡，而于2
13、31时注射则全部存活时注射则全部存活对氧磷的毒性在对氧磷的毒性在6月最大，月最大，9月最小（近年节律）月最小（近年节律）时辰药理学的临床应用时辰药理学的临床应用时间治疗时间治疗(chronotherapy):是指在实际药是指在实际药 物治疗中应用时辰药理学的知识来提高疗物治疗中应用时辰药理学的知识来提高疗 效，减少不良反应的治疗方法。这个研究效，减少不良反应的治疗方法。这个研究 领域叫领域叫时间治疗学时间治疗学 （chronotherapeutics）1、肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素血浆中皮质激素和促肾上腺皮质激素的血浆中皮质激素和促肾上腺皮质激素的 自然峰值自然峰值1、肾上腺皮质激素、肾上
14、腺皮质激素在血浆中皮质激素的自然峰值时在血浆中皮质激素的自然峰值时(晨晨78时时)一次给药一次给药 对下丘脑对下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质系统的影响比平均分为肾上腺皮质系统的影响比平均分为 34次的给药方法轻得多。次的给药方法轻得多。如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激 素的释放，使其在第二天仍处于很低的水平。素的释放，使其在第二天仍处于很低的水平。如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持 续续2d，至第三个周期方能恢复正常节律。，至第三个周期方能恢复正常节律。2、降糖药、降糖药糖尿病人
15、空腹血糖和尿糖具有昼夜节律性，糖尿病人空腹血糖和尿糖具有昼夜节律性， 在早晨有一峰值在早晨有一峰值 胰岛素降血糖作用的昼夜节律性（上午较胰岛素降血糖作用的昼夜节律性（上午较 下午强）：下午强）：5时时9时对胰岛素最敏感，低剂时对胰岛素最敏感，低剂 量给药可获效果。量给药可获效果。 致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰 值，其作用增强的程度较胰岛素更大值，其作用增强的程度较胰岛素更大上午上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，点可口服作用强而持久的降糖药物， 使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应3、心血管药物、心血管药物心血管
16、系统许多生理指标都有昼夜节律性心血管系统许多生理指标都有昼夜节律性 变化变化 HR、BP、血流量、血流量、ECG、血容量、尿儿茶酚胺、血容量、尿儿茶酚胺 排泄排泄 HR、BP的昼夜波动规律的昼夜波动规律 2:003:00达最低值，随后迅速升高，达最低值，随后迅速升高， 6:0012:00维持在较高水平，峰值位于维持在较高水平，峰值位于 9:0011:00， 第第2个高峰位于个高峰位于18:0019:00 心肌缺血、心肌梗死、中风、室性心律失心肌缺血、心肌梗死、中风、室性心律失 常、心脏猝死的发作高峰时间均在上午常、心脏猝死的发作高峰时间均在上午 6:0012:004、高血压的时间治疗、高血压的时间治疗受体阻滞剂受体阻滞剂 对白昼对白昼BP、HR的作用较夜间明显的作用较夜间明显 对后半夜、凌晨对后半夜、凌晨BP迅速升高、迅速升高、HR加快作用不佳加快作用不佳 防止
