儿科抗菌药物合理使用

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1、1 儿童儿童抗菌药物的合理使用抗菌药物的合理使用 上海市儿童医院上海市儿童医院 上海交通大学附属儿童医院上海交通大学附属儿童医院 陆陆 权权 20132013年年11 11月月 2 要点提示要点提示 儿童儿童-一个特殊的群体一个特殊的群体 抗菌药物合理使用抗菌药物合理使用紧迫性与现实性紧迫性与现实性 抗菌药物合理使用抗菌药物合理使用内涵内涵 儿童儿童-一个特殊的群体一个特殊的群体 3 由于儿童不适合众多药物上市前的有效性和安全由于儿童不适合众多药物上市前的有效性和安全 性临床试验，使相当部分药物说明书中性临床试验，使相当部分药物说明书中缺乏儿童缺乏儿童 的使用信息的使用信息，儿科存在大量的超说

2、明书使用儿科存在大量的超说明书使用 美国儿科广泛使用的药物中美国儿科广泛使用的药物中70%70% 因缺乏证据未获因缺乏证据未获 得得FDA FDA 批准用于儿童；欧洲截至批准用于儿童；欧洲截至2007 2007 年仍有年仍有 50%50% 用于儿童的药物未进行过儿童临床研究用于儿童的药物未进行过儿童临床研究 全球全球36%36%92%92%的住院患儿使用过未经批准用于的住院患儿使用过未经批准用于 儿童的药物，儿童的药物，新生儿和新生儿和ICUICU患儿患儿超说明书用药情超说明书用药情 况发生率分别高达况发生率分别高达80%80%97%97%和和70%70%92%92% 4 儿童是必须正视的一个

3、群体儿童是必须正视的一个群体 5 出生时胃出生时胃PH6PH6- -8 8，生后数小时内降为，生后数小时内降为2 2，1 1周内周内PHPH上升，上升， 至至3yPH3yPH达成人水平达成人水平 新生儿胃容积小、胃肠蠕动慢、新生儿胃容积小、胃肠蠕动慢、胃排空时间较成人长胃排空时间较成人长 新生儿主动转运能力低，致某些药物血浓度低新生儿主动转运能力低，致某些药物血浓度低 胃肠功能不稳定，口服吸收差，常胃肠道外给药胃肠功能不稳定，口服吸收差，常胃肠道外给药 皮下脂肪少，皮下注射易发生感染，故皮下脂肪少，皮下注射易发生感染，故很少使用很少使用 臀部肌肉不发达，加之局部肌肉注射易造成非化脓性臀部肌肉不

4、发达，加之局部肌肉注射易造成非化脓性 炎症以及臀肌挛缩等并发症，因此肌注给药尤其长时炎症以及臀肌挛缩等并发症，因此肌注给药尤其长时 期使用期使用应予限制应予限制 静脉滴注给药成为新生儿抗菌药物使用主要途径静脉滴注给药成为新生儿抗菌药物使用主要途径 儿童生理特点和药物代谢特点儿童生理特点和药物代谢特点-吸收吸收 6 新生儿体液占体重的新生儿体液占体重的8080、1 1岁婴儿岁婴儿7070、成人、成人则则6060；同时，小儿组织间液高于成人，达体重；同时，小儿组织间液高于成人，达体重4040以上，成人仅以上，成人仅2020。因此，。因此，水溶性药物在小水溶性药物在小儿体液内分布相对广泛，儿体液内分

5、布相对广泛，血峰浓度低（青霉素、血峰浓度低（青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类等）头孢菌素、氨基糖苷类等） 药物分布至细胞外液后，其排泄相对缓慢，致药药物分布至细胞外液后，其排泄相对缓慢，致药物的物的半衰期延长半衰期延长 血脑屏障不完善，血脑屏障不完善，通透性相对高通透性相对高，有利又有弊，有利又有弊 儿儿童生理特点和药物代谢特点童生理特点和药物代谢特点-分布分布 血浆蛋白结合率低于成人血浆蛋白结合率低于成人 血浆蛋白偏低，而血血浆蛋白偏低，而血PHPH偏酸，偏酸，这均可影响药物与血浆白蛋白的结合这均可影响药物与血浆白蛋白的结合 游离脂肪酸高游离脂肪酸高 构成另一与白蛋白结合的竞争因素，故构成另一与

6、白蛋白结合的竞争因素，故新生儿新生儿血浆游离药物多血浆游离药物多，药物的游离部分易进入组织药物的游离部分易进入组织 磺胺药与血浆蛋白的亲和力强于胆红素，致使较多游离磺胺药与血浆蛋白的亲和力强于胆红素，致使较多游离胆红素进人血液循环，并可沉积在脑组织引起核黄疸，胆红素进人血液循环，并可沉积在脑组织引起核黄疸，故这类药物故这类药物不宜在新生儿尤其早产儿使用不宜在新生儿尤其早产儿使用 头孢曲松在新生儿黄疸时慎用头孢曲松在新生儿黄疸时慎用/ /不宜使用不宜使用 7 儿儿童生理特点和药物代谢特点童生理特点和药物代谢特点-分布分布 8 酶系统不足或缺乏酶系统不足或缺乏 新生儿肝脏中的细胞色素新生儿肝脏中的

7、细胞色素P450 P450 酶含酶含 量仅为成人的近量仅为成人的近3030，各种单胺氧化酶的活性约为成人的，各种单胺氧化酶的活性约为成人的 5050，其他药酶如乙醇脱氢酶（，其他药酶如乙醇脱氢酶（ADHADH）、血浆酯酶、）、血浆酯酶、NN- -乙乙 酰转移酶和葡糖醛酰转移酶等在新生儿期间酶的活性均偏酰转移酶和葡糖醛酰转移酶等在新生儿期间酶的活性均偏 低下低下 年龄越小，肝内各种酶活性越低，使药物代谢较慢，药物年龄越小，肝内各种酶活性越低，使药物代谢较慢，药物 易在体内蓄积。易在体内蓄积。氯霉素氯霉素在新生儿引起灰婴综合征就是由于在新生儿引起灰婴综合征就是由于 肝内葡萄糖醛酰转移酶活性低下和肾

8、排泄差致血中游离氯肝内葡萄糖醛酰转移酶活性低下和肾排泄差致血中游离氯 霉素过高所致霉素过高所致 新生儿红细胞中缺乏葡萄糖新生儿红细胞中缺乏葡萄糖- -6 6- -磷酸脱氢酶，在应用磺胺药磷酸脱氢酶，在应用磺胺药 和呋喃类药物时可出现溶血现象和呋喃类药物时可出现溶血现象 儿儿童生理特点和药物代谢特点童生理特点和药物代谢特点-代谢代谢 肾小球滤过（肾小球滤过（成人成人的的3040%3040%）、肾小管再分泌（）、肾小管再分泌（成人成人 的的2030%2030%）和浓缩功能均比成人差）和浓缩功能均比成人差 主要由肾小球滤过排出的主要由肾小球滤过排出的抗菌药物抗菌药物，如青霉素类、头孢，如青霉素类、头

9、孢 菌素类、氨基苷类的排出均可减少，菌素类、氨基苷类的排出均可减少，血药浓度增高和血血药浓度增高和血 半衰期延长半衰期延长（丁胺卡那丁胺卡那：成人：成人半衰期半衰期2.2h2.2h，新生儿半衰新生儿半衰 期期4 48h8h，缺氧新生儿缺氧新生儿 9 93.1h3.1h） 青霉素青霉素G G半衰期在生后半衰期在生后0 0- -6d6d者长达者长达3.2h3.2h，14d14d则减为则减为 1.4h1.4h。过高的血药浓度致脑脊液药物浓度升高而发生过高的血药浓度致脑脊液药物浓度升高而发生青青 霉素脑病，症见霉素脑病，症见昏迷、抽搐等昏迷、抽搐等 氯霉素在新生儿半衰期长达氯霉素在新生儿半衰期长达25

10、0h250h，而成人仅，而成人仅1.5h1.5h 9 儿儿童生理特点药物代谢特点童生理特点药物代谢特点-排泄排泄 抗菌药物合理使用抗菌药物合理使用紧迫性与现实性紧迫性与现实性 10 细菌耐药带来的困惑细菌耐药带来的困惑 2020世纪抗菌药物的出现使感染性疾病病死率降世纪抗菌药物的出现使感染性疾病病死率降至至4/104/10万，人类平均寿命延长万，人类平均寿命延长1515年以上年以上 2020世纪世纪50506060年代，全球每年约年代，全球每年约700700万万人死于人死于感染性疾病，而到了感染性疾病，而到了19991999年，却上升至年，却上升至20002000万万，这主要就是耐药菌感染所致

11、，这主要就是耐药菌感染所致 2020世纪最伟大的医学发现？不是抗菌药物，世纪最伟大的医学发现？不是抗菌药物，而是疫苗！而是疫苗！ 11 抗菌药物抗菌药物- -细菌耐药细菌耐药- -抗菌药物管理抗菌药物管理 WHOWHO不止一次地告诫：如果中国不对细菌耐药不止一次地告诫：如果中国不对细菌耐药 有所控制，那么危害的不仅仅是自己，而可能有所控制，那么危害的不仅仅是自己，而可能 会祸殃全球会祸殃全球 20122012年年5 5月月8 8日，卫生部发布第日，卫生部发布第8484号部长令号部长令“抗抗 菌药物临床应用管理办法菌药物临床应用管理办法”，并，并于于8 8月月1 1日起正日起正 式实施式实施 专

12、项整治并已初见成效专项整治并已初见成效 全国范围全国范围20062006年门诊年门诊 抗菌药物应用比例抗菌药物应用比例27.8%27.8%，20112011年已降为年已降为15%15% ，而住院患者应用比例也从，而住院患者应用比例也从80.5% 80.5% 降至降至58%58% 12 13 抗菌药物和细菌耐药性抗菌药物和细菌耐药性 抗菌药物有别于其他众多药物，其是一大类针抗菌药物有别于其他众多药物，其是一大类针 对有生命的、复杂微生物的特殊药物对有生命的、复杂微生物的特殊药物 抗菌药物作为抗感染化疗使用后，抗生现象变抗菌药物作为抗感染化疗使用后，抗生现象变 得复杂，产生细菌形态、结构、代谢等改

13、变，得复杂，产生细菌形态、结构、代谢等改变， 目的是为了生存，这就形成了耐药目的是为了生存，这就形成了耐药 耐药产生耐药产生新抗菌药物研制使用新抗菌药物研制使用新耐药产生新耐药产生 - -更新抗菌药物研制使用更新抗菌药物研制使用 这种循环这种循环 可能吗？可能持续吗可能吗？可能持续吗? ? 抗菌药物合理使用抗菌药物合理使用内涵内涵 14 15 抗菌药物应用不合理的类型抗菌药物应用不合理的类型 类型类型 构成比构成比(%)(%) 1. 1. 治疗病毒性或非感染性疾病治疗病毒性或非感染性疾病 12.6912.69 2. 2. 用作退热药用作退热药 8.988.98 3. 3. 无预防用药的适应症无

14、预防用药的适应症 9.389.38 4. 4. 选用的抗菌药物不恰当选用的抗菌药物不恰当 5.875.87 5. 5. 术前用药时间太长术前用药时间太长 22.0422.04 6. 6. 术后用药时间太长术后用药时间太长 29.8229.82 7. 7. 治疗疗程太短治疗疗程太短( (频繁换药频繁换药) ) 6.236.23 8. 8. 治疗疗程太长治疗疗程太长 3.353.35 9. 9. 伍用伍用3 3种以上抗菌药物无协同作用或有禁忌种以上抗菌药物无协同作用或有禁忌 1.201.20 10.10.严重药物反应严重药物反应 1.441.44 合合 计计 100.00100.00 儿童专科医院

15、在抗菌药物管理后的情况儿童专科医院在抗菌药物管理后的情况 2012 Aug 232012 Aug 23家重点儿童医家重点儿童医 院抗菌药物处方盒数份额院抗菌药物处方盒数份额 2323家重点儿科医院抗菌药物处方数量家重点儿科医院抗菌药物处方数量 * CPA 2012 * CPA 2012 年年8 8月月, ,儿童口服抗菌药物市场数据儿童口服抗菌药物市场数据 儿童专科医院在儿童专科医院在“抗管抗管”后后, ,三代头孢虽然有在数量上得到一三代头孢虽然有在数量上得到一 定的控制定的控制, ,但是但是仍旧是儿童口服抗菌药物处方量最多的药物仍旧是儿童口服抗菌药物处方量最多的药物 儿童专科医院开始严格执行儿童专科医院开始严格执行“抗管抗管”后后, ,虽然抗菌