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1、遵义医学院硕士学位论文胆囊癌临床病理学及转移机制的探讨姓名：彭慈军申请学位级别：硕士专业：病理学指导教师：邓飞2003.6.20遵义医学院硕士毕业论文胆囊癌临床病理学及转移机制的探讨第一部分胆囊癌的憔床病理分析摘要目的本文按照中华病理学肿瘤最新分类，研究了我省部分胆囊癌临床病理资料。以探讨胆囊癌的病理类型及临床特点。材料与方法收集包括本院在内的省内多家医院病理科1 9 8 6 - ，2 0 0 2 年手术切除后病理诊断胆囊癌的4 2 例标本及其相关的临床病理资料，所有标本均为1 0 福尔马林固定的石蜡包埋组织，行4I Im 厚连续切片，常规H E 染色及P A S 染色，光镜下观察其病理组织形
2、态结构，并结合有关临床资料进行一定的综合分析。结果本组资料共4 2 例，男性1 2 例，女性3 0 例，男女之比约为I ：2 ：3 ，年龄3 l 8 2 岁，平均5 9 5 5 岁。术前临床诊断为胆囊癌2 6 例，误诊为其他胆道良性疾病1 6 例，合并胆囊结石1 8 例。病理检查有转移2 3 例，无转移1 9 例按临床N e v i n 分期：早期癌l I 例( N e v i n I J J 期) ，巾晚期癌3 l 例( N e v i nl I 卜V 期) 。按浸润深度：局限于藕膜层至浅肌层1 2 例，浸润全层3 0 例。有效随访8 例：存活超过2 年l 例，超过1 年l 例，其余6 恻存
3、活时问均未过1 年。病理组织分型：腺癌2 2 例( 5 2 3 8 ) ，粘液腺癌6 例( 1 4 2 8 ) ，肠型腺癌5 例( 1 1 9 J ) ，乳头状腺癌4 例( 9 5 2 3 6 ) ，鳞癌2 例( 4 7 6 ) ，印戒细胞癌2 例( 4 7 6 ) 透明细胞腺癌l 例( 23 9 ) 。在腺癌2 2 例中发生转移1 6 例( 7 2 ，7 2 ) ，其它病理类型2 0 例中，有转移7 铡( 3 5 o o ) ，二者比较有显著性差异( p 6 0 ) ( 附图9 - 1 0 ) ，少部分区域可表现为腺癌，肠型腺癌等结构，其中J 例部分区域表现为透明细胞腺癌样结构。在该类型中发
4、生转移l 例。4 浸润情况4 1 局限于粘膜层至浅肌层1 2 例，其中腺癌3 例，乳头状腺癌3 例，粘液腺癌3 例，肠型腺癌2 例。4 2 浸润全层3 0 捌，其中腺癌1 9 例，澍i 液腺癌3 例，乳头腺癌t 例，肠型腺癌3 侧，印戒细胞癌2 例透明细胞腺癌l 例，鳞癌2 例5 转移情况有转移2 3 例( 其中淋巴结转移1 7 例，淋巴结转移并远处转移6 例) ，无转移1 9 例。6 统计学结果在腺癌2 2 例中，发生转移1 6 例( 7 2 7 2 ) 。其它病理类型2 0 例，有转移7 例( 3 5 ) ，报互比较有显著性差异( P 5 0 。3 3C I M 4 V 6 表达阳性结果判
5、定：C D 4 4 V 6 表达阳性为癌细胞膜和细胞质呈棕黄色反应。结果判定采用双评分半定量法：选择染色良好区域，计数5 个高倍视野评分： 7 0 3 分。显色度计分：细胞无显色0 分，浅黄色1分，棕黄色2 分，棕褐色3 分，将两分相加，0 分为一，1 一2 分为十，3 0分为+ + ，5 6 分为+ + + 。3 4C D 3 4 表达阳性结果判定：阳性标准为由内皮细胞形成的条状、隙状等孤立或簇状结构棕黄染色及有管腔者，管腔小于8 个红细胞大小的标记为一条血管，相互分离的内皮细胞按l 条血管计数，血管腔大于8 个红细胞或管壁可见平滑肌者不计入内，M V D 计数方法：先在低倍镜下( 1 0
6、0 ) 观察C D 3 4 染色阳性的血管，确定皿管密度最高处。然后在高倍镜下( 2 0 0 ) 选择4 个不重复规野记数，取其平均数作为该病例的M V D ，单位为个H P ，结果用均数标准差表示。4 统计学处理实验数据用S P S S l 0 0 统计软件包分析处理，根据数据类型分别采用t 检验、x2 检验及S p e a r m a n 方法进行相关分析。以P 0 0 5 ) ，两者之间无相关性( P O 0 5 ) 。见表4 。表4 胆囊癌n m 2 3 1 I I 、C D 4 4 V 6 表达之阅的关系2M V D 计数在胆囊良、恶性病变中的情况( 见表5 )袭5 胆囊良恶性病变的
7、M V D 计数+ ：胆囊腺瘤组与慢性胆囊炎组分别与胆囊癌组比较p O 0 5 ) 与耦床分湖及仃无转移密泖相关( 1 ； f 瞬4 ) 擎新癌羝睾牵赡糕绞，鸯转移缀寤予无转移缀， f 较舂曼萋瞧差筹P O 0 5 ) 。见表7 表7 胆囊癌M V DI jn m 2 3 t t i 、C D 4 4 V 6 表达的相关性- 3 1 遵义医学院硕士毕业论文胆囊癌临床病理学及转移机制的探讨附图1n m 2 3 表达于腺癌组织( S P 2 0 0 )附图2C D 4 4 V 6 表达于腺癌组织( S P 2 0 0 )3 2 遵义医学院硕士毕业论文胆囊癌临床病理学及转移机制的探讨附图3C D 4
8、 4 V 6 表达于腺癌组织( S P 2 0 0 )附图4C D 3 4 表达于癌巢血管内皮细胞( S P 1 0 0 )遵义医学院顿一# 业沦文脚瀣瑞临床病理学及转移机制的探讨讨论原发性腮罐癌足胆道系统j i ；i 常见的恶性刖瘤，在我闭占消化道肿瘤的第5 6 位，其早期无特异性的临床表现。一盟发现多属中晚期，其恶性程度商，易转移，治疗效果差，所以对其的研究越来越引起人们的重视，近年来分子生物学基础学科和生物技术的发胜为胆旋癌的研究打F 基础，国内外学者围绕多种与胆囊癌的栩荚的分子生物学标注物f l - j 研究，试图阐明胆囊癌的恶性生物学行为产生的原凼。我们研究了原发性胆囊癌中的M V
9、D 计数和n m 2 3 H 1 、C D 4 4 V 6 纂因蛋白的表达情况及三者之间的关系，探讨躁发性胆囊癌的发生、发展和转移，为临床提供相关的科学依据。一、n m 2 3 H I 、C D 4 4 V 6 与胆囊癌的关系r i m 2 3 基因是1 9 8 8 年s t c c I I 从转移潜能不同的小鼠黑色素细胞瘤系中分离小来的。定位于人染色体1 7 q l 2 I 3 2 2 。包含5 个外显子和4 个内含子，其编码与核苷二磷酸激酶( N D P K ) 商度同源的蛋白产物，本身也具有N D P K活性。参与三磷酸核苻的合成、细胞内和细胞问的信垮传递以及细胞骨架微管的聚合和纺锤体的
10、形成；r i m 2 3 基因蛋白的产物可以影响细胞内信号传导系统对G 蛋白细胞骨架的作用，并对s 期的启动和终l L 产生不同的影响。当n m 2 3 突变或缺失时，会发生纺锤体形成障碍，可引起细胞能量产生不足进而影响微管聚合，导致染色体畸变和非整倍体形成。并可引起G 蛋白，c a 2 +介异的对细胞信号传导系统反应的改变，引起细胞运动异常，细胞分裂加速、粘着迁移能力改变，促进肿瘤浸润和转移1 2 - 4 1 。人类基因组中有H l 和H 2 两个n m 2 3 基因亚型，其巾以n m 2 3 H l 涯型与人类多种肿瘤的转移关系最为密切，在肝癌及伴有转移的乳腺癌中n m 2 3 H l 基
11、因常缺失或低表达。有关n m 2 3 H l 在原发性胆囊癌中的表达及与临床相关性的研究报道不多且结论不一。L e e l 5 J 等报道原发性腿囊癌n m 2 3 H i 的表达率低于良性疾病，与肿瘤的分遵义医学院硬：l ：毕业论文J | ! i 囊癌橘眯辅理学1 ；5 乏转移机制的探讨化、生长、预后有关，围内禹文峰1 6 1 的研究与_ I 二述报道相一致，而F u j i i 的结论似乎与上相反，F u j i i p l 的研究提示胆囊癌n m 2 3 蛋白的表达率明显高于正常胆囊粘膜。n m 2 3 表达对转移没有意义，仪在局部浸润中发挥一定作用。近年来国内邬剑华I 剐、张泶涛f 9
12、 1 等的训究则得到了二述两种观点的综合结论，认为n m 2 3 臻自表达在脾旋癌中明显高于胆囊良性疾病，且与胆囊癌的分化、分期( 浸润) 、转移密切栩关。本研究显示，原发性脾囊癌n m 2 3 H ! 表达阳性率高于胆囊良性病变。组间比较差异有显著意义，从一个侧面提示n m 2 3 在原发性胆囊癌的表达可以作为胆囊病理检测中良恶性鉴别一个重要参考指征。另外，高分化癌中n m 2 3 H l 的阳性表达率明显高于低分化癌，说明该基因在肿瘤发展过程中，某些因素如肿瘤细胞刺激因子可能增强n m 2 3 基因的活性，促使n m 2 3 过度表达，发挥抑癌作用I l O l 。一般认为，肿瘤的浸润深度
13、和转移反映了肿瘤的恶性程度，本研究发现，n m 2 3 H ! 在胆囊癌合并转移的表达率低于无转移组。二者比较有显著性差异，提示n m 2 3H I 在胆囊癌巾有抑制肿瘤侵袭、转移作用。细胞粘附分子是位于细胞表面的一大类糖蛋白分子，是介导细胞之间，或细胞与基质问相互识别和作用的分子基础，恶性肿瘤的发生发展过程中大多伴有细胞粘附分子或其配基的变化，在肿瘤形成、侵袭和转移中起重要作用，C D 4 4 是近年来一个倍受关注而分布极为广泛的细胞表面粘附分子，它作为淋巴细胞的归巢受体和透明质酸酶的主要受体，能连接细胞基质中的纤维连蛋白、层粘蛋白、I 型胶原和透明质酸酶分子以及与骨架蛋白相结合，参与细胞的
14、伪足形成、弓l 起细胞形态和流动性改变，因此，C D 4 4 能直接参与肿瘤的浸润和转移1 1 1 , 1 2 1 。C D 4 4 主要有标准型( C D 4 4 S ) 和变异型( C D 4 4 V )两类，其中与肿瘤转移关系最为密切的是外显子V 6 的C D 4 4 变异体 ( C D 4 4 V 6 ) ，删V 6 参与肿瘤转移的机制可能是在细胞与细胞，细胞与基遵义医学院硕J ：毕业论文 I I l 滋煽i J 术躺理学及转移机制的探讨质问的特异性粘连过程以及细胞的迁移运动t I I 起f l - - j f l ，近年来研究表明，C D 4 4 V 6 的过照表达与多种人体悲性肿短
15、如绌肠癌、胃癌、乳腺癌及恶性黑色素瘤等许多肿瘤的发生发展、侵袋取I 车移磁切相关I J 。在胆囊癌中，国内一些学者1 1 4 1 5 1 研究I i 王证实r 这一点发现C D 4 4 V 6 在胆囊癌中的表达与胆囊癌的分化、转移、坝精l I 娃机必。小研究发现腿樾癌C I M 4 V 6 表达阳性率为7 3 8 l ，面对照组肥囊腺瘤剃胆囊炎I f l 性表达率分别为1 5 和1 0 ，两者比较差异具有娃著性，提示舾啦煽C I M 4 V 6 检测对鉴别胆囊良恶性病变有重要意义。另外，本研究还显示C D 4 4 V 6 表达与胆囊癌的临床分期、转移关系密切，而与胆囊癌躺理类型及分化程度无关，
16、这与上述文献报道基本一致，说明C D 4 4 V 6 表达对判断胆囊癌的发生、发展、浸润转移具有重要意义。对于C D 4 4 V 6 、n m 2 3 H l 与胆鬟癌的预后关系上述大部分文献报道n m 2 3 H l 、C D 4 4 V 6 与胆囊癌的预后密切相关，由于本组随访资料少、不完整，故而无法从统计学一k f l - q l j 结论，有必要进一步结合更多随访资料进行研究以得出科学的推断。二、微血管密度与胆囊癌的关系肿瘤微衄管密度( M V D ) 是反映恶性肿瘤生物学行为的重要指标f l t ”I ，从血管生成的角度，可将肿瘤的发展分为血管生成前期和血管生成期两个阶段。在血管生成前期，肿瘤组N I - 踩缓慢，细胞里线性增生，并可较长时间处于“休眠”状态，肿瘤体积一般l 2 m m 3 ：随着肿瘤组织的血管新生，进入血管生成后期，肿瘤呈现不可控制的迅速生长，细胞呈指数增长，两周内肿瘤
