Tankertanker DesignTankertanker DesignEGFR-TKIs治疗脑转移浅析治疗脑转移浅析——关注血脑屏障和脑脊液基因检测关注血脑屏障和脑脊液基因检测福建省肿瘤医院福建省肿瘤医院 胸部肿瘤内科 林根胸部肿瘤内科 林根Tankertanker DesignTankertanker DesignEGFR-TKIs治疗脑转移浅析治疗脑转移浅析• EGFR-TKIs脑转移治疗概述EGFR-TKIs脑转移治疗概述• 血脑屏障对EGFR-TKIs治疗的影响血脑屏障对EGFR-TKIs治疗的影响• 脑脊液基因检测的研究动态脑脊液基因检测的研究动态Tankertanker DesignTankertanker DesignEGFR-TKIs治疗脑转移概述EGFR-TKIs治疗脑转移概述Tankertanker DesignTankertanker Design肺癌是脑转移最常见的原因肺癌是脑转移最常见的原因2.Cancer.2010;116(21):5038-46.1. 肺癌是脑转移最常见的原 因，占肺癌是脑转移最常见的原 因，占40%左右2. NSCLC首诊时约首诊时约7.4-10%患 者存在脑转移；治疗过程中 约患 者存在脑转移；治疗过程中 约30-50%的患者会发生脑转的患者会发生脑转 移。
移3. 一项单中心，对一项单中心，对975例早期例早期 NSCLC接受手术患者的回顾性 分析显示，接受手术患者的回顾性 分析显示，5年累积脑转移发 生率为年累积脑转移发 生率为10%[2]1.Anticancer Res. 2012;32(11):4655–4662.Tankertanker DesignTankertanker Design1.Weissman DE.J Clin Oncol. 1988;6:543-51 2.Borgelt B, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980;6:1-9. 3. Patchell RA, et al. N Engl J Med 1990;322:494-500. 4.Alexander E 3rd, et al. J Natl Cancer Inst 1995;87:34-40. 5. Franciosi V, et al. Cancer 1999; 85:1599-605. 6.Bernardo G, et al. Cancer Invest 2002; 20: 293-302. 7. Cortes J, et al. Oncology 2003; 64: 28-35.传统手段治疗脑转移带来的OS有限传统手段治疗脑转移带来的OS有限Tankertanker DesignTankertanker DesignEGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移 前瞻性临床试验前瞻性临床试验Ann.Oncol.2004;15:1042–1047. Lung Cancer.2007;57:359–364. Lung Cancer.2009;65(2):198-203. Lung Cancer.2013;82(2):282-7. Annals of Oncology.2013;24:993-999. Eur. Respir. J.2011;37:624–631. J. Clin. Oncol.2013;31:895–902. Int. J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.2013;85:1312–1318. Lung Cancer.2009;65:351-354. Lung Cancer.2012;77(3):556-60.Tankertanker DesignTankertanker Design特罗凯特罗凯®治疗EGFR突变脑转移患者治疗EGFR突变脑转移患者Porta R, et al. Eur Respir J 2011; 37(3):624-631.• 69例伴有脑转移的例伴有脑转移的 NSCLC 患者患者• EGFR突变患者，突变患者，N=17（来源于西班牙腺癌数据库（来源于西班牙腺癌数据库SLADB））• EGFR状态不明或野生型的对照患者，状态不明或野生型的对照患者，N=52（来源于西班牙的另一个肺癌数据库（来源于西班牙的另一个肺癌数据库 Target T））3.1(2.5-3.9)12.9(6.2-19.7)mOS(95%CI)5.8(5.2-6.4)11.7(7.9-15.5)mTTP(95%CI)28(77.8%)17(100%)45(86.8%)DCR014 (82.4%)14 (26.4%)ORR28 (77.8%)3 (17.6%)31 (58.5%)SD06 (35.5%)6 (11.3%)PR08 (47.1%)8 (15.1%)CR对照组对照组 （（n=36））EGFR突变组突变组 （（n=17））所有可评估患者所有可评估患者 （（n=53））Tankertanker DesignTankertanker DesignEGFR-TKIs已经成为已经成为 EGFR活性突变脑转移患者的治疗基石之一活性突变脑转移患者的治疗基石之一Tankertanker DesignTankertanker Design脑转移与其他部位转移的主要不同脑转移与其他部位转移的主要不同• 脑转移生物学机制脑转移生物学机制• 血脑屏障对治疗的影响血脑屏障对治疗的影响• 脑转移病灶基因检测几乎不可能脑转移病灶基因检测几乎不可能Tankertanker DesignTankertanker Design（一）血脑屏障对EGFR-TKIs治疗的影响（一）血脑屏障对EGFR-TKIs治疗的影响Tankertanker DesignTankertanker Design脑屏障由以下3部分组成：a.血-脑屏障；(低通透)b.血-脑脊液屏障；(低通透)c.脑脊液-脑屏障；(高通透高通透)脑屏障的脑屏障的3个组成部分个组成部分图. 脑屏障的结构与位置关系AS: 星形胶质细胞；N: 神经元；CSF: 脑脊液脑脊液与脑组织细胞外 液成分相似脑脊液与脑组织细胞外 液成分相似Tankertanker DesignTankertanker Design1.Steeg PS, et al. Nat Rev Cancer 2011;11:352-63. 2. Franciosi V, et al. Cancer 1999; 85:1599-605. 3.Bernardo G, et al. Cancer Invest 2002; 20: 293-302. 4.Cortes J, et al. Oncology 2003; 64: 28-35.BBB=blood-brain barrier由于血脑屏障的 存在，大部分的 药物因分子结构 过大，一般无法 通过P-gp、BCRP： 药泵由于血脑屏障的 存在，大部分的 药物因分子结构 过大，一般无法 通过P-gp、BCRP： 药泵血脑屏障让大部分药物无法通过血脑屏障让大部分药物无法通过Tankertanker DesignTankertanker DesignEGFR-TKIs 脑脊液浓度远低于血浆浓度EGFR-TKIs 脑脊液浓度远低于血浆浓度日本京都大学医学院 美国田纳西州儿童医院 日本仙台东北大学 美国波士顿医院 哈佛医学院 北京协和医院Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092; Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515;3. Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469; J Thorac Oncol,2010,5:950-955; J. Exp. Med 2008,214,359-363; J Clin Oncol. 2006;24(27):4517-20; J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608Tankertanker DesignTankertanker Design厄洛替尼选择性富集于脑转移灶厄洛替尼选择性富集于脑转移灶J Thorac Oncol 2011; 6:1287-1289.用同位素C用同位素C1111标记的厄洛替尼作为PET的示踪剂 获知厄洛替尼能在NSCLC颅内转移灶中的浓聚。
标记的厄洛替尼作为PET的示踪剂 获知厄洛替尼能在NSCLC颅内转移灶中的浓聚Tankertanker DesignTankertanker Design吉非替尼在吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度脑转移瘤组织的浓度1. 吉非替尼富集于肿瘤组织的特性：脑组织药物浓度远高于吉非替尼富集于肿瘤组织的特性：脑组织药物浓度远高于CSF药物浓度（数十 倍甚至上百倍的差距），与人体药代动力学肿瘤组织药物浓度药物浓度（数十 倍甚至上百倍的差距），与人体药代动力学肿瘤组织药物浓度/血药浓度相似血药浓度相似 2. 提高吉非替尼的剂量可使脑转移灶的药物浓度升高提高吉非替尼的剂量可使脑转移灶的药物浓度升高Lung Cancer.2013;82(2):313-8.Tankertanker DesignTankertanker DesignEGFR-TKIs治疗EGFR突变脑转移EGFR-TKIs治疗EGFR突变脑转移 疗效与外周相当疗效与外周相当Ann.Oncol.2004;15:1042–1047. Lung Cancer.2007;57:359–364. Lung Cancer.2009;65(2):198-203. Lung Cancer.2013;82(2):282-7. Annals of Oncology.2013;24:993-999. Eur. Respir. J.2011;37:624–631. J. Clin. Oncol.2013;31:895–902. Int. J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.2013;85:1312–1318. Lung Cancer.2009;65:351-354. Lung Cancer.2012;77(3):556-60.Tankertanker DesignTankertanker Design第一核心要点：第一核心要点： EGFR-TKIs疗效可能更多取决于 肿瘤的生物学特性而不是血脑屏障疗效可能更多取决于 肿瘤的生物学特性而不是血脑屏障但血脑屏障真的无但血脑屏障真的无“用武之地用武之地”？？Tankertanker DesignTankertanker Design真正脑转移灶的范围有多大？ 不同影像学研究结果真正脑转移灶的范围有多大？ 不同影像学研究结果增强增强MRIT2-Flair成像成像18F-DOPA （氟代多巴（氟代多巴 ））存在一部分存在一部分血脑屏障完整血脑屏障完整的转移组织的转移组织Neuro Oncol. 2013;15(8):1058-67.Tankertanker DesignTankertanker DesignEGFR-TKIs治疗后治疗后CNS转移进展 脉冲式转移进展 脉冲式EGFR-TKIs给药模式给药模式Neuro-Oncology.2011;13(12):1364–1369.九例患者的基线特征九例患者的基线特征Tankertanker DesignTankertanker Design既往既往EGFR-TKIs治疗后治疗后CNS转移进展 脉冲式转移进展 脉冲式EGFR-TKIs给药模。