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1、第 17 章 临床药理学基本原则 药理学（pharmacology）是研究药物和机体（包括病原体）相互作用及作用机制的科学。其中研究药物对机体的作用叫药物效应动力学（pharmacodynamics）简称药效学；研究机体对药物的作用叫药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药代动力学。 临床麻醉中除了要解决手术操作时无痛以外，还要减轻或消除病人的焦虑、紧张、恐惧，使病人安静（或神志消失） ，肌肉松弛，维持循环、呼吸和内环境的稳定，减轻伤害刺激所引起的反应，必要时还要进行降压或降温等以配合手术的进行，确保病人的安全。所使用的药物大多属于毒剧药， 需要严格控制药物作用的起效和维持时间
2、， 随时都涉及合理选择用药，制定用药方案等问题。因此作为一位麻醉科医生认真学习和掌握药物的药理学是十分重要的。 第一节、药物代谢动力学第一节、药物代谢动力学 药代动力学，是定量地研究机体对药物处置（吸收、分布、代谢及排泄）动态变化规律的学科。大多数药物的治疗作用、作用时间、不良反应、与药物进入体内机体对其处置过程密切相关。 调控体内药量（或血药浓度）既可达到用药的预期目的，又可减少或避免不良反应。间断静脉注射，或持续静脉滴注一种或多种药物，其药物效应除取决于剂量之外，还与药代动力学过程密切相关。药代动力学的研究通常是概括生物体药量与时间的函数关系，从而建立数学模型，并确定有关参数，导出算式，以
3、便用数学语言定量并概括地描述药物在机体内的动态变化规律。根据该数学模型可以模拟、探讨并预报一定时间生物体药量或血药浓度或效应部位药物浓度变化的规律，从而指导合理用药、设计和优选给药方案，为临床用药提供1确切而科学的依据。 一、房室模型药物在体内吸收、分布、代谢及排泄都是随时间推移而变化的动态过程。线性乳突模型（linear mammillary model）把机体视为一个系统，根据药物跨过生物膜的转运速率不同，系统之内又划分一个或若干个房室（compartment） ，其中有一个室处于中心位置，能与其他各室进行可逆的药物转运。处于中心位置的房室叫中央室，其余各房室统称外周室，并假定消除仅发生在
4、中央室，而且吸收、分布及消除都属一级过程。房室概念与解剖学、生理学的概念不同，它是人为地把机体内药物转运速率及分布相仿的部位合并成同一房室， 所以它是理论上的空间组合， 是一抽象名词。房室的划分主要根据药物与组织的亲和力、蛋白结合率以及组织、器官的血流量、生物膜的通透性等因素而定。一般认为，中央室包括血液以及血流丰富的组织、器官,例如肝、肾、心、脑及腺体等；外周室包括脂肪、皮肤及静止状态的肌肉组织等血流差的组织、器官。其中脑组织对脂溶性高的药物可视为中央室，对脂溶性低、极性高的药物则应划为外周室。药物进入血循环后，向全身分布，很快地（通常 12 分钟）各组织、器官的药 X0 Xc X0 k21
5、k12k13中央室 Xc 外周室 Xp外周室 Xp1外周室 Xp2中央室 Xck X0k10k12k21 k31k10图 17-1 线性乳突房室模型示意图 Xc、Xp：中央室、外周室的药量；Xo：给予的药量； k12、k21、k13、k31：药物按一级动力学转运的速率常数； k、k10：药物按一级动力学消除的速率常数 2量达到动态平衡，形成匀一单元，于是整个机体可视为单一房室，称之为一房室（或一室）模型。若在平衡之前有较慢的转运过程，然后逐渐与各组织、器官之间达到动态平衡，此时就应把机体视为多房室模型，如二房室（或二室）模型、三房室（或三室）模型等（图 17-1） ，其中二、三房室模型最为常用
6、。 二、细胞膜的结构与药物的转运 药物达到作用部位产生药理效应，必须先通过一层或几层细胞膜。麻醉药的作用机制也无不与细胞膜的结构和功能密切相关。细胞膜主要有类脂（磷脂为主）和蛋白质组成，此外还含有胆固醇、核酸等。细胞膜一般可用“液态镶嵌模型” 描述。其中两层类脂分子是细胞膜的基架，由磷脂甘油基团形成的亲脂端朝向膜的表面；脂肪酸碳链是亲水端，朝向膜的中央。蛋白质有镶嵌蛋白质，附着蛋白质之分。镶嵌蛋白质具有很多重要功能，如转运膜外物质的载体、药物或激素作用的受体、催化作用的酶、具有特异性的抗原等。附着蛋白质的功能则与吞噬、胞饮等作用有关。细胞膜对于药物的跨膜转运来讲是一个脂质屏障。 药物的吸收和分
7、布， 药物除首先溶于水之外， 还必须跨过各类细胞膜。药物跨过细胞膜的运动称之为药物的转运。 药物的转运以被动转运 （passive transport）为主。 被动转运 药物从细胞膜高浓度一侧向低浓度一侧的顺浓度差转运，称为被动转运。这种转运不耗能，没有饱和限速的影响，也不受其他转运物质的竞争性制约。膜的两侧只要存在浓度差，药物的转运就不会停止。被动转运一般分为简单扩散和滤过。 简单扩散（simple diffusion）又称脂溶扩散，主要受药物的脂溶性、极性和解离度等因素的影响。药物的脂溶性高、极性低，就容易直接溶于3膜的脂质中，容易通过细胞膜。大多数药物属弱电解质，或为有机弱酸，或为有机弱
8、碱。在体液中，药物的解离型和非解离型处在动态平衡之中。非解离型的药物比解离型的脂溶性高、极性低，易通过细胞膜。因此在考虑药物扩散的速率时，除观察药物的脂溶性外，还要了解非解离型与解离型 的 浓 度 比 。 这 个 比 值 主 要 取 决 于 药 物 所 在 环 境 的 pH 值 。 可 用Henderson-Haseelbalch 公式说明。 以弱酸性药物为例： HA H+A- HAHA)(Ka+ =解离常数 整理，取对数 AHAlogKalogHlog+= 令 HlogpH+=logKapKa= 则 HAAlogpKapH += (1) 设药物解离 50%时，根据（1）式则 pKa = pH
9、。所以 pKa 是药物解离常数的负对数，其值等于药物解离 50%时溶液的 pH 值。 将（1）式整理，去对数 非解离型解离型 HAA10pKapH= (2) 同理：弱碱性药物 BBH10pHpKa 非解离型解离型=+ (3) 从（2）和（3）式可见，溶液的 pH 与药物的 pKa 之差呈算术级数改变时，药物的解离型与非解离型浓度之比呈几何级数改变，即溶液 pH 明显影响药物的解离度。体液 pH 的改变明显影响药物的转运（吸收、分布、排泄） 。就 pKa 而言，不同药物的 pKa 不同，在同一体液条件下解离度不同，进入效应室的量不同，产生的效应强度也不同。例如阿芬太尼与舒芬太尼，前者的脂溶性虽比
10、后者低，但前者的 pKa（6.5）低.。在生理 pH 条件下，前者约 90%为非解离型，易通过血-脑脊液屏障，同一给药途径作用4的起始并不比后者慢。 关于弱酸性、弱碱性药物的判断：应视其化学结构，有机弱酸主要含-COOH，有机弱碱则含-NH3，如某化合物既有-COOH，又有-NH3应视其数量或根据酸碱成盐的法则进行判断，与酸成盐者必是碱，与碱成盐者必是酸。例如，盐酸吗啡，吗啡是碱；硫喷妥钠，硫喷妥是酸，但应注意复盐氨茶碱是乙二胺与茶碱形成的复盐，还有一些两性化合物如四环素等。 滤过（filtration）又称膜孔扩散，主要与药物分子大小有关，只要分子小于膜孔，又是水溶性的，都可以借助细胞膜两侧
11、流体静压或渗透压差被水带到低压侧的过程，如肾小球的滤过等。 三、药代动力学的速率过程 药代动力学的研究直接涉及药物跨过细胞膜转运速率。药物跨膜转运或在机体内消除，其药量变化的微分方程： nkXdtdx= (4) X：药物量；t：时间；k：跨膜转运（或消除）的速率常数；n = 1 时为一级动力学方程；n = 0 为零级动力学过程；负号：药量随时间延长而减少。 一级动力学过程（n =1） ，则（4）式写成：kXdtdx=/ 积分，整理得： (5) kt 0teXX=X0：初始的药量；Xt：t时刻的药量。从上式可见，药量的变化与初始药量成正比。药物跨膜转运或消除，随时间的延长，药物的量呈指数衰减。对
12、（5）式取对数得： t3026. 2kXlogXlog0t= (6) 此式相当Y= a + bx，故称线性动力学。如以Xt对t在半对数纸作图，则可得一条直线，直线的斜率3026. 2/kb=，logX0为截距。k是一项比例常数或转运速率常数或消除速率常数。根据（6）式t1、t2时体内的药量分别为： 510tt3026. 2kXlogXlog 1= 20tt3026. 2kXlogXlog 2= 解此联立方程得： )loglog(3026. 21221 ttXXktt = k 含意是单位时间内转运或消除的份数。 k 能定量的描述一个药物转运或消除的快慢。k 值大，说明转运或消除速率大。 零级动力
13、学过程（n = 0） ，则（4）式改写成：kdt/dx=。 积分，整理：ktXX0t= (7) Xt对 t 作 图 在 普 通 坐 标 纸 上 呈 一 直 线 ， 斜 率kb=， X0为 截 距 ，t / )XX(kt0=.，即单位时间内转运或消除恒量的药物。 总之：一级动力学过程，药物跨膜转运或消除，随时间的延长药物的剂量呈指数衰减，而零级动力学随时间的延长单位时间跨膜转运或消除恒定的药量；一级动力学药物量时间曲线在半对数纸上是一条直线，而零级动力学药物量时间曲线在普通坐标纸上是一条直线。此外，一级动力学过程药物转运或消除的半衰期与体内的量无关，是一常数，而零级动力学药物转运或消除的半衰期与
14、体内药量成正比，不是恒值。 四、药物的吸收吸收是指药物从给药部位进入血循环的过程。除直接注入血管内之外，给药后直至出现全身作用之前，都要经细胞膜的转运被吸收入血。吸收速率和吸收程度直接影响血药浓度和药物作用强度。 影响吸收的因素甚多，诸如药物的理化性质、剂型、给药途径、给药部位的血流量以及病理状态等。多数情况下，溶解的药物以被动转运的方6式吸收。脂溶性大、极性小、分子量不大的药物易跨过细胞膜，跨膜转运的速率与细胞膜两侧的浓度差、 吸收面积成正比。凡能增加两侧浓度差者，则可增加吸收。 休克时由于微循环障碍或局部使用血管收缩药， 吸收减慢。吸入给药，由于肺泡表面面积大，药物吸收迅速，增加吸入麻醉药
15、的浓度或增加肺泡的通气量，肺泡内麻醉药的浓度和血中麻醉药浓度（尤其是溶解度大的吸入麻醉药）上升的快。极性较大的药物虽不易跨过细胞膜，但炎症时可增加膜的通透性，药物也易通过。肌肉注射，如水相作溶媒，脂溶性高的药物吸收快而完全；如以有机物溶剂助溶（加入丙二醇等） ，吸收比口服等剂量的药物还要慢，且不完全，例如地西泮注射液，其原因可能是由于给药部位由丙二醇相转为水相，形成药物沉淀所致。 口服给药，除上述影响吸收的因素外，尚与片剂的崩解速度、胃的排空、肠的蠕动、药物的伍用、肠内和肝内药物的代谢等有关。虽然弱酸性药物在酸性胃液中非解离型占优势，易于吸收，但由于小肠表面面积大，血流丰富等原因，药物大部分仍
16、在肠道吸收。 某些药物口服后，经肠壁或（和）肝内药物代谢酶的作用，进入体循环的药量减少，这一现象称为首过消除（first pass elimination） 。 生物利用度（bioavailability）的含义应包括吸收速率和吸收程度。但实际工作中生物利用度常常只用来说明药物吸收的程度或药物进入全身循环的量。口服给药后，进入体循环量常小于所给剂量，其原因是：一些水溶性差的药物剂型，达到结肠前仅释放了一部分药物；极性大的药物吸收受到了限制；有些药物存在着明显的首过消除等等。血管外给药的生物利用度（F）常根据血药浓度-时间曲线下总面积（area under the curve,AUC）与静脉注射同剂量的曲线下总面积之比来估算： %100)(AUC
