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1、2013/4/201药物制剂的质量评价药物制剂的质量评价2013年年3月月1目目录录一、药物制剂质量评价的重要性药物制剂质量评价的重要性二、溶出度测定及制剂影响因素二、溶出度测定及制剂影响因素三、溶出介质和溶出方法的选择三、溶出介质和溶出方法的选择五、生物等效性评价五、生物等效性评价四、制剂处方、工艺的影响及调整四、制剂处方、工艺的影响及调整2一、药物制剂质量评价的重要性一、药物制剂质量评价的重要性某制剂的活性成分是难溶性药物，用药品质量标准的溶出某制剂的活性成分是难溶性药物，用药品质量标准的溶出度方法，制剂度方法，制剂A和制剂和制剂B的溶出度都很好；如果采用生产制的溶出度都很好；如果采用生产
2、制剂剂A企业内控标准的溶出度方法，就显示了不同的结果企业内控标准的溶出度方法，就显示了不同的结果。3一、药物制剂质量评价的重要性一、药物制剂质量评价的重要性固体药物制剂评价的主要指标：固体药物制剂评价的主要指标：崩解度、崩解度、溶出度释放度、溶出度释放度、生物等效性、生物等效性、稳定性（有关物质）。稳定性（有关物质）。4一、药物制剂质量评价的重要性一、药物制剂质量评价的重要性难溶性药物：溶出是吸收的限速过程。难溶性药物：溶出是吸收的限速过程。固体药物的溶出速度可在一定程度上提示其体内生物固体药物的溶出速度可在一定程度上提示其体内生物利用度的情况。利用度的情况。1897年，年，Noyes 和和
3、Whitney 最早研究溶出。最早研究溶出。1951年，年，Edwards J 研究了阿司匹林片剂。研究了阿司匹林片剂。8年后，年后， Shenoy等研究了苯丙等研究了苯丙胺缓胺缓释片剂的生物利用度释片剂的生物利用度与与体体外外溶出速溶出速率率的关的关系系。5一、药物制剂质量评价的重要性一、药物制剂质量评价的重要性对于对于低低溶解性溶解性-高渗透高渗透性药物性药物（2类类），溶出可），溶出可能能是是药物吸收的限速药物吸收的限速步骤步骤，有可，有可能建立较能建立较好的体内好的体内外相外相关关性。性。对于此类对于此类制剂，制剂，建议建议在在多种介多种介质质中中的的测测定溶出定溶出曲曲线线。对于对于
4、高高溶解性溶解性-低渗透低渗透性药物性药物（3类类），），渗透渗透是药物是药物吸收的限速吸收的限速步骤步骤，可，可能能不不具具有好的体内有好的体内外相外相关性，吸收关性，吸收程度程度取决于取决于溶出速溶出速率与肠转运率与肠转运速速率之比率之比。对于对于低低溶解性溶解性-低渗透低渗透性药物性药物（4类类），制），制备口服备口服制制剂剂比较困比较困难。难。62013/4/202日本药品品质再评价工程InnovatorGenericDissolutionpH 1.2pH 4.0pH 6.8WaterFormulation changeDissolution Spec.BE testPassFailE
5、quivalentEquivalentNoNoNoNoMeetScheme of ReevaluationScheme of Reevaluation7二、溶出度测定及制剂影响因素二、溶出度测定及制剂影响因素体体外外溶出度溶出度试验试验：指指测测定某一固体药物剂定某一固体药物剂型型在在单位时间单位时间内，在内，在温温度和溶度和溶出出介介质质组组分标准分标准化化的情况的情况下下，从从其固其固-液界面液界面溶出有效成溶出有效成分的量。分的量。体体外外溶出度溶出度测测定一定一般般是是模仿模仿制剂在制剂在胃肠道胃肠道内的内的转运转运状态状态制定的，要制定的，要求测求测定方法定方法重现重现性好性好，并能
6、并能反映反映产品产品批批间间的的差异差异。8国国内内外外药药典典溶出度（释放度）溶出度（释放度）测测定方法定方法国家国家测测定方法定方法说明说明中国中国转篮转篮法、法、桨桨法、法、小杯小杯法法桨碟桨碟法法测测定定透皮贴透皮贴剂释放度剂释放度美国美国转篮转篮法、法、桨桨法、法、流池流池法、法、 往复筒往复筒法法转筒转筒法、法、桨碟桨碟法法测测定定透皮贴透皮贴剂释放度剂释放度英国英国转篮转篮法、法、桨桨法、法、流池流池法、法、 桨碟桨碟法法日本转篮日本转篮法、法、桨桨法、法、流池流池法、法、二、溶出度测定及制剂影响因素二、溶出度测定及制剂影响因素1、转篮转篮法法 (Rotating Basket)
7、2、桨桨法法(Rotating Paddle) 适适用性用性广广，各国各国药药典典均已均已收收载载，所所用用仪器仪器、方法、方法基基本本一一致致，但但美国美国药药典典还还收收载载了了2000ml与与4000ml的的容器容器。3、小杯小杯法法满足满足了了小小剂量固体制剂的剂量固体制剂的测测定。定。4、桨碟桨碟法法中国中国药药典典收收载载的的桨碟桨碟法法比英比英、美美药药典典的的尺寸大尺寸大为增加为增加。二、溶出度测定及制剂影响因素二、溶出度测定及制剂影响因素1011溶出：药物溶出：药物从从固体固体进入进入溶溶液液的过程。的过程。k1k2k3溶出的药物溶出的药物k3 k2 k1二、溶出度测定及制剂
8、影响因素二、溶出度测定及制剂影响因素122013/4/203二、溶出度测定及制剂影响因素二、溶出度测定及制剂影响因素13二、溶出度测定及制剂影响因素二、溶出度测定及制剂影响因素14药物溶出原理药物溶出原理15二、溶出度测定原理及制剂影响因素二、溶出度测定原理及制剂影响因素影响因素影响因素1、药物的溶解度、药物的溶解度 (solubility)溶解度是溶解度是影响影响药物溶出药物溶出行为行为的的首首要要因素因素。增增溶方法：成溶方法：成盐盐、制、制备备包合包合物、物、微乳微乳等。等。例例：甲甲苯苯磺丁脲磺丁脲甲甲苯苯磺丁脲钠盐磺丁脲钠盐dC/dt0.21mg/(cm2h) 1069 mg/(cm
9、2h)口服口服4h 1h血糖降血糖降低低20% 血糖降血糖降低低40%16二、溶出度测定原理及制剂影响因素二、溶出度测定原理及制剂影响因素2、固体药物的、固体药物的比比表表面面积积d，S，在制剂上，在制剂上，将将难溶性药物难溶性药物微粉微粉化化，或或制成固体制成固体分分散散体，体，能能提提高高其生物利用度。其生物利用度。17182013/4/204二、溶出度测定原理及制剂影响因素二、溶出度测定原理及制剂影响因素3、多多晶晶型型 (polymorphism)多多晶晶型型包括包括稳定稳定型型、亚亚稳定稳定型型和和无无定定型型。一一般般来来说说，药物，药物亚亚稳定稳定型型其溶解度、溶出速度其溶解度、
10、溶出速度均均较高较高，并并可可增大增大药物活性。药物活性。晶晶型与型与疗疗效有关，如效有关，如无味氯霉素无味氯霉素有有A、B、C三三种种晶晶型型和和无无定定型型，只只有有B型型和和无无定定型型有效有效制成制成无无定定型型药物药物19二、溶出度测定原理及制剂影响因素二、溶出度测定原理及制剂影响因素4、溶剂、溶剂化化物物药物药物含含有溶有溶媒而构媒而构成的结成的结晶称为晶称为溶剂溶剂化化物，物，若若溶剂溶剂为为水水时时则为水合则为水合物。物。多多数数情况情况下下，溶出速度：，溶出速度：水合水合物物 无水无水物物 有有机机溶剂溶剂化化物物20图 茶碱的无水物和水合物在图 茶碱的无水物和水合物在25水
11、中的溶出曲线水中的溶出曲线 1. 无水物；无水物；2. 水合物水合物AnhydrateHydrate21二、溶出度测定原理及制剂影响因素二、溶出度测定原理及制剂影响因素5、制剂、制剂处处方方组组成成辅料辅料和和辅料配辅料配比比不不仅会改变仅会改变药物的药物的理理化化性质，性质，且直接且直接影响到影响到制剂制剂中中药物的吸收速度和程度。药物的吸收速度和程度。粘合粘合剂剂填充填充剂剂崩解剂崩解剂润滑润滑剂剂其其他他22二、溶出度测定原理及制剂影响因素二、溶出度测定原理及制剂影响因素下下表列表列出了出了受受试试片片缓缓释释材料材料的的配配比比，通通过过改变改变CMC-Na加入加入量量来调节茶碱来调节
12、茶碱缓缓释片的释放速释片的释放速率率，图图1列列出了释放出了释放图图。mg/片片处处方方1 处处方方2 处处方方3 处处方方4 处处方方5 处处方方6HPMC K4M808080808080CMC- Na12.5581640缓缓释释材料配材料配比比表表（单位单位：mg/片）片）23二、溶出度测定原理及制剂影响因素二、溶出度测定原理及制剂影响因素通通过过CMC-Na加入加入量量调节茶碱调节茶碱缓缓释片的释放度释片的释放度242013/4/205二、溶出度测定原理及制剂影响因素二、溶出度测定原理及制剂影响因素盐盐酸地尔硫卓膜酸地尔硫卓膜控片控片膜膜控控材料材料：乙乙基基纤维纤维素素和和Eudrag
13、it E，配配比对比对释放速释放速率率的的影响影响见见下下表表。材料配材料配比与比与Higuchi 溶出速溶出速率率（R）处处方方1处处方方2处处方方3处处方方4处处方方5处处方方6EC:(E)4:03.8:0.23.2:0.82.5:1.52.2:1.82:2R(%min- 1/2)3.193.434.164.955.285.4125二、溶出度测定原理及制剂影响因素二、溶出度测定原理及制剂影响因素6、制剂、制剂工艺工艺制制粒粒方方式式加料加料的的顺序顺序混混合合条件条件片剂片剂硬硬度度包包衣衣261、溶出、溶出介介质质溶出度溶出度试验试验应尽应尽可可能能在生在生理理条件条件下下进行进行，这样
14、这样可可以以从从药品体内药品体内行为行为的的角角度，度，更更好好地地理理解体解体外外溶出溶出数数据据。但但常规常规的溶出度的溶出度试验试验条件条件不不需需要要与胃肠与胃肠环环境严格境严格一一致致，应根据原应根据原料料药的药的理理化化性质和性质和口服口服给给药后可药后可能能的的暴露条件确暴露条件确定定适适当当的的介介质。质。三、溶出介质和溶出方法的选择三、溶出介质和溶出方法的选择27（1) 种类种类溶出溶出介介质的体质的体积积一一般般为为500、900或或1000 mL，溶出溶出介介质的体质的体积积最好最好能能满足满足漏槽条件漏槽条件，一，一般般应应采采用用pH值值1.2-6.8的的水水性性介介
15、质。可采用不质。可采用不含含酶酶的的pH1.2、6.8的溶出的溶出介介质质作作为为人工人工胃液胃液和和人工人工肠液肠液。特殊特殊情况情况下下，可采用，可采用高高pH的溶出的溶出介介质，质，但但一一般般不不应超应超过过pH 8.0。三、溶出介质和溶出方法的选择三、溶出介质和溶出方法的选择28（1) 种类种类三、溶出介质和溶出方法的选择三、溶出介质和溶出方法的选择pH值值溶出溶出介介质质1.02.2盐盐酸酸溶溶液液3.8 、4.0醋酸醋酸盐盐缓缓冲冲液液4.55.8醋酸醋酸盐或盐或磷酸磷酸盐盐缓缓冲冲液液6.88.0磷酸磷酸盐盐缓缓冲冲液液29(2) 体积体积溶出介质的量应使用药物全部溶解时用溶出
16、介质的量应使用药物全部溶解时用量的量的3倍倍以上，常为以上，常为510倍量倍量，使能接近漏槽，使能接近漏槽条件。条件。转篮法、桨法转篮法、桨法9001000ml小杯法小杯法100250ml(3) 溶出介质需经脱气处理溶出介质需经脱气处理泼尼松校正片泼尼松校正片(10mg)在脱气的蒸馏水中，溶出度要高出在脱气的蒸馏水中，溶出度要高出30%。三、溶出介质和溶出方法的选择三、溶出介质和溶出方法的选择302013/4/206(4) pH值值口服缓控释制剂在整个胃肠道释放、吸收，经历口服缓控释制剂在整个胃肠道释放、吸收，经历pH17.4的变化，一些品种需进行的变化，一些品种需进行pH梯度试验。梯度试验。萘萘普生钠普生钠缓释缓释骨架骨架片片pH梯度试验梯度试验 t (h)溶出介质溶出介质02pH1.2 盐酸液盐酸液 0.05% 吐温吐温- 8023pH5.0 磷酸盐磷酸盐缓缓冲液
