《基因突变与基因多态性在异基因造血干细胞移植后白血病复发中的作用与机制研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《基因突变与基因多态性在异基因造血干细胞移植后白血病复发中的作用与机制研究（194页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、论文作者签名：指导教师签名：论文评阅人1 ：评阅人2 ：评阅人3 ：评阅人4 ：评阅人5 ：答辩委员会主席：委员1 ：委员2 ：委员3 ：委员4 ：二A u t h o r ss i g n a t u r e ：丕f 丝乜丝S u p e r v i s o r Ss i g n a t u r e ：T h e s i sr e v i e w e r1 ：丛Q 坠迦i 垃T h e s i sr e v i e w e r2 ：选Q 坠) 型堑垃T h e s i sr e v i e w e r3 ：丛Q 塾皿遁鲤T h e s i sr e v i e w e r4 ：选Q 坠) 旦
2、坠i 鲤T h e s i sr e v i e w e r5 ：迪Q 坠坠i 鲤C h a i r ：丝麴垫g h 垫g g 塑g 墨鲤血型堕遁曼坚煦( c o m m i t t e eo fo r a ld e f e n c e )C o m m i t t e e m a n1 ：! Q B 塑B 旦i 坠垫坐h 塑曲堑i 垒Q 坠坠g 型坠i Y 曼竖煎YC o m m i t t e e m a n2 ：丝丛丑堑盥塾g 丑垫g 盟里煦延塾盟H Q 迎型C o m m i t t e e m a n3 ：里盟基i 垒QL 亟兰h 娅垫g 堕遁盟i 鲤C o m m i t t e
3、e m a n4 ：鲤L 也丛垦Q 鱼g 至鱼自i 堑g 堕堑Y 笪煎YD a t eo f o r a ld e f e n c e ：丛型三Q ，2 Q ! 三浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得迸姿盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：苘性久签字日期：2 。I 弓年月弓日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解迸姿盘堂
4、有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权迸鎏盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：鹊浩夫导师签名：签字日期：卫B 年6 月弓日签字日期：口年6 月3日浙江大学博士学位论文致谢致谢五年的时光如白驹过隙，回首博士生活这一路走来的点点滴滴，有沮丧、失望，有黯然、难过，更多的却是充实、快乐，是自信、成长，是感动、感谢。感谢我的导师黄河教授，为我打开了一扇通往学术殿堂的门，领着我从一名对科研一知半解、无从下手的临床医生，成
5、长为找到自己的发展方向、具备良好的科研思维和浓厚科研兴趣的博士毕业生。五年来黄河教授在我困顿迷惑时悉心指导，在我彷徨失落时鼓励支持，在我取得小小进步时开心鼓舞，陪伴和见证了我的每一步成长。同时黄河教授用他执着不懈的人生追求、严谨忘我的工作态度、求实创新的治学作风、宽容平和的处世态度深深地影响了我的人生观和处世态度，让我明白人生可以、也应该过的更有价值，让我愿意把血液病与遣血干细胞移植的临床与基础研究做为一生的事业追求。感谢浙医一院骨髓移植中心罗依、施继敏等全体老师，感谢浙江省血液中心许先国、章伟等老师在我课题完成过程中给予的无私帮助和支持。感谢干细胞与造血干细胞移植实验室于晓虹老师给予我的关心
6、和指导。感谢张丽飞、王冲、王丽朦朦、吴功强、付珊、金莱在我实验过程中给予的帮助，感谢来晓瑜、王颖佳、曹伟杰、刘丽珍、吴康妮、王晔博、傅华睿等在学习生活中给予的关心，感谢干细胞与造血干细胞移植实验室所有可爱的同学们五年来一路陪伴，带给我那么多快乐和感动，我会铭记这个温暖欢乐的大家庭。感谢广州军区广州总医院血液科肖扬主任和所有同事们在我博士学习期间给予我的关心和支持。感谢我的爱人李世根，谢谢他一直以来给予我无条件的支持和宽容，谢谢他一路陪伴、关心照顾、默默付出。感谢我的父母无私和伟大的爱，多年来为我分担生活的责任，始终毫无怨言，给予我最坚强的支持和最长久的等待，让我尽情追逐梦想。感谢我的女儿李奕萱
7、在没有妈妈陪伴的日子里依然能够快乐成长。浙江大学博士学位论文前言前言异基因造血于细胞移植( A I I o g e n e i cH e m a t o p o i e t i cS t e mC e l lT r a n s p l a n t a t i o n ，a l I o - H S C T ) 是近半个世纪临床医学中具有巨大创新的新技术，已被广泛应用于血液系统恶性疾病的治疗，同时也是部分免疫缺陷性疾病、遗传性疾病、代谢性疾病、及部分实体瘤等7 0 余种疾病的重要治疗手段。随着移植技术的发展和移植疗效的提高，以及社会经济水平的高速增长和人们健康观念的不断进步，造血干细胞移植已成为多
8、数血液系统恶性疾病患者的优先选择。目前全球已登记的造血干细胞捐赠志愿者达1 6 0 0 万人，已经有超过1 0 0 万人接受了各种类型的造血干细胞移植治疗，每年有5 万名患者接受造血干细胞移植治疗。我国自1 9 8 1 年开展第一例异基因造血干细胞移植( a l l o H S C T ) 以来，经过3 0 余年的努力，a l l o H S C T 技术已取得巨大进步，截止至2 0 1 2 年1 2 月3 1 日中华骨髓库入库资料已逾1 6 4 万人份，目前已实现捐献3 2 2 5 余例，造血干细胞移植、采集医院总计已达1 1 9家，每年开展3 ，0 0 0 余例H S C T 治疗，相信其
9、蓬勃发展必将挽救更多病患的生命，造福于国家和人民。A I I o - H S C T 是- - 项复杂的整体技术，其涉及的移植免疫问题在所有的器官移植中最为复杂，移植后疾病复发是导致移植病患死亡的首要原因国际骨髓移植登记组织( t h eC e n t e rf o rI n t e r n a t i o n a lB l o o da n dM a r r o wT r a n s p l a n t a t i o nR e s e a r c h ，C 1 B M T R ) 对2 0 0 3 至2 0 0 8 年移植病患死亡原因的数据分析显示，在H L A ；桕合同胞供者移植中复发导
10、致的死亡r 譬4 3 ，在无关供者移植中占3 5 。尽管过去3 0 年a l l o H S C T 治疗技术已取得令人瞩目的进步，但对如何减少a l l o - H S C T 后疾病复发及提高复发患者生存率仍进展甚徼，原因在于a l l o - H S C T 后白血病复发的确切分子机制迄今不明。基于此，2 0 0 9 年1 1 月美国国立癌症研究所( N a t i o n a lC a n c e r I n s t i t u t i o n ，N C I ) 发起了第一届国际异基因造血干细胞移植后复发工作组会议，以期促进移植后复发的研究、指导移植后复发的监测、干预和治疗策略的建立。
11、白血病复发取决于白血病自身生物学特性和机体抗白血病免疫两大关键因素。从白血病自身生物学特性出发，白血病干细胞或放化疗耐药白血病细胞克隆I I I浙江大学博士学位论文日舌残留理论并不能完全阐释白血病复发机制，新近研究发现白血病在化疗后复发时，虽然复发的恶性细胞克隆与初发克隆具有某些相同的、来自更早期的前体细胞克隆起源，但是从初发到复发过程中产生了不同的基因突变，绝大部分复发克隆是由正常前体细胞或初发白血病细胞进一步获得新的基因突变后演变而来，少部分复发克隆则与初发克隆具有完全不同的基因背景，从初发到复发过程中白血病细胞克隆发生了克隆演变。A U o - H S C T 后白血病复发分为两大类，一
12、类复发的白血病细胞来源于正常的供者细胞，称为供者细胞白血病( D o n o rC e l lL e u k e m i a ，D C L ) ，对此类型移植后复发中，正常的供者干细胞如何在患者体内恶性转变为白血病细胞仍然机制未明另一类9 0 以上a I I o - H S C T 后复发的白血病细胞仍来源于患者自身细胞，虽然对这类复发普遍认为是患者残留放化疗耐药白血病细胞克隆所致，但是a l l o H S C T 作为一种生物学机制独特的治疗手段，移植后白血病复发具有比化疗后复发更为复杂的生物学机制，最终导致复发的白血病细胞必需经历化疗、移植预处理和移植后移植物抗白血病( G r a f
13、t V e r S U S L e u k e m i a ，G V L ) 效应等多重清除选择过程，在此多重选择过程中可能更容易被诱导获得新的基因突变，因此，我们设想在a l i o - H S C T 后患者自身细胞复发中除了体内残留耐药白血病细胞克隆外，复发克隆亦可能是由初发白血病细胞或患者正常细胞获得新的基因突变成为优势克隆演交而来白血病复发还存在另一方面不容忽视的因素砘体抗白血病免疫，a l l o H S C T治疗白血病，其不同于化疗的独特机制在于移植后G V L 效应，通过异体细胞免疫反应清除残留白血病细胞，减少移植后复发，是达到最终治愈血液系统恶性疾病的关键，但是最终导致复发
14、的白血病细胞是如何逃逸G V L 效应，其免疫逃逸机制目前仍不明确。本研究基于国内外最新研究进展，针对影响a l l o - H S C T 疗效的首要障碍一移植后复发，以白血病自身生物学特性与机体抗白血病免疫的内外调控机制为切入点，从a l l o H S C T 后供者细胞来源白血病复发机制、患者自身细胞来源的白血病复发中是否存在复发相关基因突变和白血病细胞克隆演变等方面开展白血病移植后l V浙江大学博士学位论文复发的基因分子生物学机制研究，另一方面基于中国人群遗传背景、在接受a l l o H S C T 的白血病患者及其于细胞供者中开展一系列参与移植后G V L 反应的重要分子的基因型
15、与移植后白血病复发风险的关系研究，以期发现导致移植后白血病细胞免疫逃逸的关键分子。本研究为明确a l l o - H S C T 后白血病复发机制、寻找有效的预防、监测和治疗策略，最终减少移植后复发和改善a l l o - H S C T 患者预后提供全新思路V浙江大学博士学位论文摘要基因突变与基因多态性在异基因造血干细胞移植后白血病复发中的作用与机制研究浙江大学医学院2 0 0 8 级博士研究生导师内科学( 血液病)肖浩文黄河教授摘要异基因造血干细胞移植( A l l o g e n e i eH e m a t o p o i e t i eS t e mC e l lT r a n s
16、p l a n t a t i o n ，a l l o H S C T ) 是血液系统恶性疾病、部分免疫缺陷性疾病、遗传性疾病、代谢性疾病、及部分实体瘤的重要治疗手段，但是移植后疾病复发是导致移植病患死亡的首要原因。尽管过去3 0 年a l l o H S C T 治疗技术已取得令人瞩目的进步，但对如何减少a l l o H S C T 后疾病复发及提高复发患者生存率仍进展甚微，原因在于a l l o H S C T 后白血病复发的确切分子机制迄今不明。本研究从白血病自身生物学特性与机体抗白血病免疫的内外调控机制，围绕急性白血病a l l o H S C T 后复发机制开展研究。第1 章异基因造血干细胞移植后供者细胞来源的白血病复发机制研究k i l o H S C T 后白血病复发分为两大类，一类复发的白血病细胞来源于正常的供者细胞，称为供者细胞白血病( D o n o rC e l lL e u k e m i a ，D C L ) ，D C L 是移植后较为少见的复发形式，发
