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1、博士学位论文急性创伤后疼痛患者的治疗及其脑脊液内神经化学物质的变化T h e r a p y ，a n dN e u r o c h e m i c a lP r o f i l i n go fC e r e b r o s p i n a lF l u i di nA c m eP o s t t r a u m a t i cP a i nP a t i e n t s作者姓名： 学科专业： 学院( 系、所) ： 指导教师：崔宇龙 临床医学 湘雅二医院 徐军美论文答辩日期兰! ! 兰77 答辩委员会主席中南大学 二。一二年十一月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的
2、研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：整盘垒日期：垫! 缉旦月j 日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并
3、通过网络向社会公众提供信息服务。博士学位论文中文摘要目的摘要1 研究患者自控镇痛( P C A ) 技术应用于急性下肢创伤患者是否可行。2 通过代谢组学技术，使用超高压液相色谱四级杆飞行时间串联质谱仪，勾画出急性创伤性疼痛患者脑脊液神经化学物质代谢谱的特征。3 检测创伤后疼痛患者脑脊液内单胺类神经递质及其代谢产物的浓度以及它们和疼痛感觉、疼痛情绪的关系。方法1 选择使用P e A 的急性创伤后疼痛患者( 以锐器伤为主要伤) 3 0 人，分为2 组，每组1 5 名患者。第一组为下肢锐器伤患者哌替啶止痛组( 哌替啶镇痛组) ，第二组下肢锐器伤患者芬太尼P C A 止痛组( P C A 镇痛组) 。
4、测量创伤后4 ，8 ，1 2 ，2 4 ，3 6 ，4 8 小时，不同时间点的静息视觉模拟评分( v A S ) 值和距离伤1 20 5 c m 处的压力痛觉阈值( P P T ) 。2 选择接受腰麻的急性下肢创伤后疼痛患者和没有任何疼痛感觉的外科择期手术患者。第一组为急性下肢创伤( 以锐器伤为主要伤)患者。第二组为无疼痛的择期手术患者。使用V A S 进行视觉模拟评分，确认患者的疼痛状态，然后采集患者脑脊液。使用超高效液相色谱四级杆飞行时间质谱仪进行代谢组学分析，实验结果输入M e r l i n 和H M D B 数据库进行比对。3 选择接受腰麻的急性下肢创伤后疼痛患者、无疼痛的择期外科手
5、术患者。入选本研究的患者分为创伤后疼痛组，无痛对照组，共2个组。搜集所以患者的脑脊液，使用高压液相色谱技术检测去甲肾博士学位论文中文摘要上腺素，3 一甲基4 羟基苯乙二醇( M H P G ) ，多巴胺，高香草酸，5 -羟吲哚乙酸。使用简化麦吉尔疼痛量表( S F - M P Q ) 和视觉模拟评分对疼痛进行评估。研究结果1 各组基本资料，包括皮肤伤口总长度差异无统计学意义。哌替啶镇痛组和P C A 镇痛组8 ，1 2 ，2 4 ，3 6 ，4 8 小时各时间点V A S ，与4h时刻V A S 相比较，差异有统计学意义( P O 0 5 ) 。P C A 方案镇痛效果优于单次肌注方案。2 创
6、伤组患者采集脑脊液前有明显的疼痛。P L S - D A 建模，获得4 个主成分，R 2 Y = 0 9 9 6 ，Q 2 = o 6 8 9 。在鉴定出的差异性代谢产物中，晟有生物学意义的是去甲肾上腺素，保留时间1 4 1m i n ，分子量1 7 0 0 8 1 7 ；N - 花生四烯酰乙醇胺( 1 8 ：3 ，n - 3 ) ，保留时间1 7 4 4m i n ，分子量3 2 2 2 7 1 5 ；谷氨酰胺，保留时间0 7 5m i n ，分子量1 4 7 0 7 6 1 ；苯丙氨酸，保留时间0 6 8m i n ，分子量1 6 6 0 8 3 4 。3 本研究使用的检测方法稳定可靠。最
7、低检测极限分别为1 6 7n g m L( 去甲肾上腺素) ，1 0 5n g m L ( M H e G ) ，O 5 9n g m L ( 多巴胺) ，O 7 0n g m L ( 5 一羟吲哚乙酸) ，和O 8 5n g m L ( 高香草酸) 。与无痛对照组相比，创伤后疼痛组患者，脑脊液内去甲肾上腺素和M H P G 显著降低( P O 0 5 ) ，不能说明P C A 镇痛方案优于哌替啶镇痛方案效。7博士学位论文第一章- 、 皇o、_ 测量时间( h )分组P C A 仓I 伤痛组 一哌替啶创伤痛图1 - 2 创伤不同时间，静息痛视觉模拟评分( V A S ) 变化趋势哌替啶镇痛组创
8、伤疼痛出现后8 ，1 2 ，2 4 ，3 6 ，4 8 小时各时问点V A S ，与4 小时V A S 相比较，差异有统计学意义( P 0 0 5 )中位数( 2 5 7 5 百分位数)0 时刻为患者回顾受伤前的视觉模拟评分受博士学位论文第一章袁1 2 创伤不同时间，静息痛视觉模拟评分( V A s ) 变化趋势# 哌替啶镇痛组刨伤疼痛出现后8 ，1 2 ，2 4 ，3 6 ，4 8 小时各时间点V A S ，与4 h 时V A S 相比较，差异有统计学意义( P 0 0 5 )中位数( 2 5 ，7 5 百分位数)0 时刻为患者回顾受伤前的视觉模拟评分1 2 3 创伤后各时间点伤口周围( O
9、 5e m ) 压力痛觉测试结果伤口周围压力痛觉测试结果，哌替啶镇痛创伤后疼痛组，P C A 镇痛创伤后疼痛组，受伤侧压力疼痛阈值在创伤后各时间点与对侧相比较，出现了明显的下降( 图1 3 ，表1 3 ) 。创伤后患者出现了明显的疼痛。创伤后8 ，1 2 ，2 4 ，4 8 小时P C A 镇痛组P P T 与哌替啶镇痛组P P T 相比较，差异有统计学意义( P O 0 5 ) 。两组患者中均未出现严重不良反应。讨论对于严重创伤的患者的镇痛治疗，长久以来没有得到向术后疼痛一样的重视，然而严重的疼痛不仅给患者带来痛苦，还影响患者活动，胸部等部位的创伤，还可以影响患者的咳痰、翻身、睡眠，甚至可以
10、影响呼吸功能。我们在临床观察中发现，绝大多数诊断清楚的急性创伤疼痛患者没有得到充分的镇痛治疗。因此1 1博士学位论文第一章创伤患者的疼痛治疗非常重要。传统方法为口服或肌注镇痛药物，比如本研究中采用的哌替啶单次注射。尽管我们在本研究中使用的哌替啶剂量明显的大于在平时的临床工作的用量，闻断单次注射哌替啶对疼痛控制不如P C A 的主动性好。P C A 镇痛患者伤口附近的疼痛阈值比哌替啶镇痛患者伤口附近的疼痛阈值更高。总体上P C A 镇痛的治疗方案能够给患者提供更加良好的镇痛效果。因此，我们认为P C A 镇痛的方法适合在诊断清楚，监护严密的条件下，对创伤患者使用此项技术。本实验研究了以锐器伤为主
11、的创伤后疼痛患者在创伤后早期P P T ，静息、r A S随时间变化的特征。在出现创伤以后，早期伤口即出现明显的疼痛，伤口周围出现明显的机械性痛觉过敏。本研究选择了以锐器伤为主要伤的下肢创伤患者进行研究，这与手术切口所导致的急性疼痛有相似之处。以锐器伤为主要创伤的患者与术后切口痛患者具有相似的发病原因，锐器和手术切割都可以造成皮肤，皮下组织，乃至深部肌肉，肌腱等组织的损伤。从研究结果中可以看到，下肢创伤患者在受伤以后出现了明显的疼痛表现，静息V A S 中位数值在创伤后4 8 小时内处在2 _ 4 之间。以往的研究结果表明，对于术后疼痛患者来说，静息疼痛通常是中度疼痛，术后2 3 天内的平均的
12、视觉模拟评分( v i s u a la n a l o g u es c a l e ，V A S ) 为3 - 4【2 I 】。二者疼痛程度十分相似，疼痛的变化趋势也很相似。因此两种原因所导致的疼痛也很有可能具有相似的临床表现。在本研究的结果中我们发现，使用药物镇痛以后，患者的V A S 评分明显的下降。但是，不同镇痛方案的组间比较发现，P C A 方案和哌替啶镇痛方案在、，A S值上的差异没有统计学意义。由于V A S 值较为主观，患者的心理因素，文化程度等都会对V A S 产生影响。并且，以往在对骨折l l s 】患者急性痛的P C A 治疗研究中也发现了P C A 镇痛方案和单次注射
13、药物的镇痛方案在V A S 值的差异上，没有统计学意义。因此，我们在设计课题的时候，经过伦理委员会的批准，引入了一个更加客观的评价伤口疼痛阈值的检测方案，检测患者的压力痛觉阈值。通过研究结果可以看到，尽管、A S 检测没有将两种治疗方案的差别体现出来，P P T 测试中，还是发现了P C A 治疗的效果优于单次肌注哌替啶的效果。研究创伤后疼痛的意义主要有两点。第一：急性创伤后疼痛是临床常见的急性疼痛，目前对于急性创伤后疼痛的研究报道还比较少，在临床工作中受重视的程度也严重的不足。在急诊室内对急性锐器伤疼痛患者使用P C A 进行自控镇痛，已经将P C A 的临床应用扩展到了新的领域。本实验中应
14、用了P C A 方法和传统的单次给药镇痛方法，采用两种方法镇痛的急性创伤后疼痛患者中，使用P C A 治疗的患者疼痛程度较单次注射药物患者轻。P C A 用于下肢创伤后疼痛患者安全，有效。可以在临床工作中推广使用该方法。第二，对比以往的研究结果，不同种博士学位论文第一章类的急性疼痛在损伤后4 8 小时内的疼痛的特征变化趋势具有相似性。为研究急性疼痛提供了新的研究方向。以往在术后疼痛患者身上研究多种镇痛药物，往往只能观察用药后的效果，却难以观察用药后患者中枢神经系统内的变化。药物对中枢神经系统的影响，都不得而知。只能通过动物模型来研究。急性锐器伤患者往往需要手术治疗，广义上讲，我们可以把急性锐器
15、伤疼痛患者理解为一种术后疼痛的“模型”。这种模型，最大的优点是可以观察口服或者静脉镇痛药物对中枢神经系统的影响。因为，对此类患者使用镇痛药物以后，在手术麻醉时，特别是腰麻患者可以取得脑脊液进行研究。通过对脑脊液进行研究，可以知道药物在脑脊液内的分布情况，也可以了解疼痛，情绪，镇痛药物对中枢神经系统的影响。而能够方便的采取脑脊液这一优点，在术后痛患者身上是难以做到的。在以后的研究中，可以通过对此类患者脑脊液内神经化学物质的变化情况，找出与疼痛，疼痛调控，疼痛情绪相关的递质和调节物质的变化，再通过给予药物，观察这些物质的变化与疼痛的相关性，找出与疼痛关系最为密切的一些物质。这样的研究可能也能证明为
16、什么有的在动物模型上有一定效果的止痛药为什么不能在人体应用时取得良好的效果。博士学位论文第二章第二章急性创伤后疼痛患者脑脊液内神经化学物质的变化引言急性创伤后疼痛临床工作中都十分常见瞄l 。尽管临床上对急性疼痛有很高的关注度，在研究上投入了大量的精力，但是急性疼痛仍然很难完全控制。其中一个重要的原因就是对各种急性疼痛在中枢神经系统内的伤害性刺激传递机制仍然没有完全掌握。因此有必要对创伤后疼痛患者脊髓水平的伤害性刺激传递和调控进行研究。脊髓背角接受来自于皮肤，内脏和其他部位的伤害性刺激信息。同时，脊髓背角接受来自脊髓上更高级中枢的多种调控通路的调控c 2 3 】。作为外周伤害性刺激传入中枢的枢纽位置，神经递质，神经化学物质，以及其它的相关代谢产物会从初级传入纤维末梢，下行调控通路和脊髓背角内在神经元中释放，其中部分物质可能会进入脑脊液中。通过多种不同的技术手段，可以检测脑脊液中的相关神经递质，从而反映脊髓水平中枢神经系统的活动。以往的动物模型研究发现，在大鼠后足
