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7、ggenomicsfunctional:deciphering the geneticsof acute lung injury . Proc Am Thorac Soc,2008, 5: 3482353.(收稿日期: 2009202224) 综述 慢性阻塞性肺疾病相关性贫血陈红 邓佳 冯玉麟四川大学华西医院(四川成都 610041)COPD是一种可预防、 可治疗,以气流不完全可逆受限并呈进行性发展为特征的疾病,与肺部对有害气体或有毒颗粒的异常炎症反应有关。在全球范围内COPD是引起死亡和功能致残的主要疾病之一。COPD在全球患病率和死亡率位居第四,并呈不断上升的趋势1。本病具有明显的肺外效应
8、,包括引起全身系统性炎症、 代谢改变、 神经激素激活,以及对肌肉骨骼、 心血管系统等其他系统的影响等2。既往认为COPD仅引起红细胞增多,但近期研究发现COPD引起的系统性炎症可影响红细胞的生成,贫血亦同样存在于部分COPD患者。目前认为, COPD导致的贫血与其他许多慢性疾病如慢性心衰一样,同属于一种慢性病性贫血(anemia ofchronic disease,ACD) ,称为COPD相关性贫血,其患病率高于继发性红细胞增多症在COPD的患病率325。本文就COPD相关性贫血的流行病学概况、 病理生理机制、 临床重要性及干预的最新研究进展如下综述。一、 流行病学概况目前对COPD相关性贫血
9、的研究较少,尚无确切统计数据表明其患病率。国外几个大型研究报导的患病率差别较大,可能与试验设计、 研究对象选择、 贫血诊断标准不同等因素有关,多在10%15%之间,和心衰患者伴发贫血的患病率 相当3。Chambellan等4纳入19801999年 共2524例通讯作者:冯玉麟, E2mail: feng_yulinsina. com长期家庭氧疗(LTOT)的重度COPD患者,贫血患病率为:男性1216% ,女性812%。John等6回顾性地调查了19962003年德国柏林各大学慈善医院因COPD住院的312例患者,贫血患病率为2311%。Shorr等7的回顾性队列研究纳入19972005年华盛
10、顿大型保健中心的2404例COPD患者,排除其他共患疾病后,贫血患病率为33%。Cote等8的研究纳入683例COPD患者,贫血患病率为17% ,而红细胞增多症仅6%。John等5的病例 2 对照研究纳入101例COPD患者,贫血患病率为13%。国内尚无这方面的报道。二、 病理生理机制当机体红细胞生成减少或破坏过多或丢失时,就会发生贫血。目前对COPD相关性贫血的机制研究报道较少,现有研究认为COPD相关性贫血属于ACD范畴,其产生主要涉及红细胞生成减少,红细胞破坏过多也部分参与了贫血的发生。红细胞生成减少涉及三种机制:造血原料不足、 造血细胞异常及造血调节异常。1.造血调节异常 2 促红细胞
11、生成素(EPO)质和量的异常: EPO是红细胞生成的主要调节物质,其完全缺乏时,几乎没有红细胞生成。不同发育阶段的红系细胞上EPO受体数量不同。EPO主要促进红系祖细胞的增殖与分化,同时作为存活因子抑制其凋亡;还可加速红细胞增殖与Hb合成、 促进网织红细胞成熟与释放。现已证实COPD是一种系统性炎症性疾病,COPD患者外周血中各种异常增高的炎性细胞606中国呼吸与危重监护杂志2009年11月第8卷第6期 Chin J Respir Crit CareMed,November 2009,Vol18,No16因子: I L21、I L26、TNF2 、I L28等,特别是I L21与TNF2 ,降
12、低了EPO对低氧刺激的增生反应,生成减少,从而间接抑制了红细胞的增殖,这在离体实验中已被证实9。这种效应在吸烟的COPD患者和AECOPD患者尤为明显10,11。同时,在炎症状况下,红系造血祖细胞对EPO的增生刺激反应减弱, EPO水平与Hb水平不匹配,即EPO抵抗,或可理解为EPO质量的下降12。可见EPO生成减少及EPO抵抗共同导致了红细胞合成的减少。这是贫血发生的主要机制。2.造血原料不足 2 内环境铁稳态失衡:铁是合成Hb的必需原料。在COPD患者中,增高的炎性细胞因子通过促使循环中的铁向网状内皮系统转运,使贮存铁增加,而红系细胞可利用铁减少,从而限制了红细胞生成。在TNF2 和I L
13、21制备的小鼠模型已观察到血铁减少和贫血13,14。因此铁缺乏是相对的,这与缺铁性贫血的绝对铁缺乏不同。3.造血细胞异常 2 红系造血祖细胞增生受损:增高的炎性细胞因子可作为造血的负调控因子直接抑制造血过程,特别是TNF2 与I L21直接抑制了红系造血祖细胞的增殖与分化。潜在机制可能包括导致细胞上EPO受体表达下调,诱导不稳定自由基对细胞的直接毒性作用等12。同时,炎性细胞因子可诱导巨噬细胞激活,吞噬衰老红细胞,缩短其半衰期。因此,红细胞寿命缩短,即破坏过多,也部分参与了贫血的发生。可见,多种炎性细胞因子通过不同途径在不同水平上影响了红细胞的生成或增加了其破坏,这是COPD相关性贫血发病机制
14、的核心5。同时,其他因素亦可能共同参与了贫血的发生,如吸烟通过氧化应激干扰了红细胞的生成;胆茶碱可减少COPD患者红细胞的增殖;其他共存疾病亦有影响,如上消化道出血、 叶酸缺乏、 营养不良等。并且各因素相互影响,持续的TNF2 增高导致体重降低和厌食,甚至恶病质,营养不良是炎症作用的结局,又会加重炎症,由此形成恶性循环4, 5,8。同时,缺氧可有效刺激红细胞增生。现有研究也证实氧疗可能削弱缺氧驱动的红细胞增生机制,这种效应可能部分抵消了血氧分压升高带来的益处。COPD对红细胞生成的影响表现在两方面:系统性炎症对红细胞生成的抑制作用与低氧对红细胞生成的刺激作用。因此,对COPD患者来说,Hb水平
15、反映了缺氧对红细胞增生的刺激作用与致贫血机制(主要是系统性炎症对红细胞的增生抑制)二者作用的最终结局。当致贫血机制占优势时,便发生了贫血3,8。三、 临床重要性1. COPD相关性贫血的危险因素:系统性炎症是导致COPD相关性贫血发生的根本原因,贫血与炎症的严重程度相关,在AECOPD患者,这种影响尤为明显5。Chambellan等4的研究表明,红细胞压积与年龄及FEV1/FVC呈负相关(r= - 01245和- 01068) ,和PaCO2及BM I呈正相关(r=01161和01127)。这与其他多项研究结论一致。同时该研究提示贫血与性别、 吸烟状况无明显相关性。值得注意的是,在其他多种慢性
16、疾病中,贫血随原发病的严重程度加重而加剧,而在COPD患者无此联系。在Shorr等7的研究中,轻、 中、 重度COPD患者贫血患病率分别为2712%、2417%和2311%。似乎贫血在轻中度患者比重度更常见,因为Hb水平反映的是缺氧对红细胞增生的刺激作用和系统性炎症对红细胞增生抑制的最终结局。在轻度患者,缺氧不明显,主要是系统性炎症抑制红细胞的生成;而在重度患者,严重的低氧对红细胞增生的强烈刺激作用部分抵消了炎症对红细胞生成的抑制作用,因此贫血发生率相对轻中度患者低。而摄入减少、 消耗增加是引起贫血的原因或结果还是互为因果尚需进一步研究证实。总结现有研究,系统性炎症、 高龄、 肺功能下降、 低体重和高PaCO2、 营养不良、 生活条件恶劣等可能是贫血发生的危险因素3,5,6, 8。2.贫血对COPD患者临床症状的影响:与非贫血患者相比,合并贫血的COPD患者呼吸困难和活动受限往往更严重6,15。在Cote等8的研究中,贫血和非贫血的COPD患者的呼吸困难评
