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1、复发恶性胶质瘤的治疗复发恶性胶质瘤的治疗 选择及新进展选择及新进展 中山大学中山大学肿瘤防治中心肿瘤防治中心 放射治疗科放射治疗科 吴少雄吴少雄 背背 景景 胶质瘤占颅内原发肿瘤的胶质瘤占颅内原发肿瘤的60左右，其中原发恶性胶质瘤左右，其中原发恶性胶质瘤(WHO III-IV级级)占胶质瘤的占胶质瘤的35 - 60% 恶性胶质瘤恶性胶质瘤生长呈浸润性，无明显边界，手术难以彻底切除生长呈浸润性，无明显边界，手术难以彻底切除，预后差预后差。 手术切除手术切除+术后放疗术后放疗+TMZ同期及辅助化疗为标准治疗方案，同期及辅助化疗为标准治疗方案，但疗效仍不佳但疗效仍不佳 (GBM median-PFS
2、 6.9月，月，2y-PFS 10.7%) 近年来外科手术和放疗设备及技术不断改进，但近年来外科手术和放疗设备及技术不断改进，但疗效疗效改善改善有限有限 复发不可避免复发不可避免 复发恶性胶质瘤的再治疗复发恶性胶质瘤的再治疗 目前尚无标准治疗方案，通常根据以下因素制定目前尚无标准治疗方案，通常根据以下因素制定 个体化治疗方案：个体化治疗方案： 患者一般状况（如患者一般状况（如KPS、年龄）、年龄） 距首次治疗的间隔时间距首次治疗的间隔时间 复发肿瘤的位置、大小复发肿瘤的位置、大小 以往的治疗方法和疗效以往的治疗方法和疗效 2.2015 复发恶性胶质瘤的治疗手段复发恶性胶质瘤的治疗手段 再手术再
3、手术 再放疗再放疗 化疗化疗 分子靶向治疗分子靶向治疗 姑息性治疗姑息性治疗 再手术的选择再手术的选择 再手术不能作为复发恶性胶质瘤（再手术不能作为复发恶性胶质瘤（rMG）的标准治疗方案，）的标准治疗方案， 仅仅1/4患者需要再手术患者需要再手术 再手术的价值受疾病的浸润性和手术风险（并发症、死亡）再手术的价值受疾病的浸润性和手术风险（并发症、死亡） 所限制所限制 再手术的优势：迅速缓解症状，取得病狸诊断再手术的优势：迅速缓解症状，取得病狸诊断 再手术一般适合于高再手术一般适合于高 KPS、年纪较轻、距首次手术间隔、年纪较轻、距首次手术间隔 较长、病灶位置较佳且较局限的患者较长、病灶位置较佳且
4、较局限的患者 再手术后应考虑补充局部放疗再手术后应考虑补充局部放疗 rGBM再手术的疗效再手术的疗效 46例（再手术）例（再手术）vs 130例（非手术）：例（非手术）：36周周 vs 23周周 9例（仅再手术）例（仅再手术）vs 11例（再手术例（再手术+CT/SRS）：）：13周周 vs 34周（手术致病率周（手术致病率15%,死亡率死亡率5%） 再程放射治疗再程放射治疗 选择依据选择依据 现代高精确放疗设备的应用 影像学诊断能力的改善 动物试验显示关键CNS结构有充分的修复能力 再程放疗时间再程放疗时间：距首程放疗6个月 再放疗靶区的确定 GTV：MRI显示的复发大体肿瘤 PTV：GTV
5、310mm fMRI和PET/CT（氨基酸类示踪剂）有助于确定 GTV 再放疗技术选择再放疗技术选择 三维适形放疗三维适形放疗/调强放疗（调强放疗（3DCRT/IMRT） 立体定向放射手术（立体定向放射手术（SRS） 分次立体定向放射治疗（分次立体定向放射治疗（FSRT） 近距离治疗近距离治疗 2DRT治疗治疗rMG的结果的结果 OS 8.5 -13.7mos rRT 30-46Gy SRS 单次大剂量，剂量集中，周围正常组织受单次大剂量，剂量集中，周围正常组织受 量很少量很少 准确性高（准确性高（IGRT） 适用于小体积肿瘤，特别是形状规则的小适用于小体积肿瘤，特别是形状规则的小 肿瘤肿瘤
6、SRS治疗治疗rMG结果结果 OS 8 - 11mos FSRT/H-FSRT FSRT/H-FSRT是一种非侵袭性精确放疗技术，治是一种非侵袭性精确放疗技术，治 疗剂量分若干次给予疗剂量分若干次给予(FSRT 2-2.5Gy，H-FSRT 3-7Gy) 优点：发挥分次放疗在放射生物学上的优势，使优点：发挥分次放疗在放射生物学上的优势，使 正常组织发生副反应的风险减少到最小正常组织发生副反应的风险减少到最小 FSRT/H-FSRT不仅适合于治疗小体积肿瘤，也适不仅适合于治疗小体积肿瘤，也适 合治疗较大体积肿瘤或功能区肿瘤合治疗较大体积肿瘤或功能区肿瘤 FSRT/H-FSRT治疗结果治疗结果 O
7、S 8 -11mos 3DCRT/IMRT3DCRT/IMRT 3DCRT/IMRT靶区剂量覆盖及对正常组织结构保靶区剂量覆盖及对正常组织结构保 护优于护优于2DRT 适用较大体积或形状不规则的肿瘤适用较大体积或形状不规则的肿瘤 再放疗剂量的选择再放疗剂量的选择 再照射剂量决定于：再照射剂量决定于： 累积耐受剂量：脑坏死累积耐受剂量：脑坏死NTDcumulative 100Gy 距首次放疗的间隔时间：距首次放疗的间隔时间：6月月 首次放疗剂量及剂量分割方案首次放疗剂量及剂量分割方案 再照射体积再照射体积 再放疗技术再放疗技术（NTDcumulative：2D-RT 82 - 102Gy， FS
8、RT 90 - 134Gy，SRS 112 - 137Gy） *NTD = normalized total dose in 2-Gy fractions Mayer R. et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 70, No. 5, pp. 13501360, 2008 累积放疗剂量的计算累积放疗剂量的计算 BED = nd (1 + d / /) NTD = BED/ (1 + d / /) = BED/2 NTDcumulative = NTDinitial + NTDreirradiation d = fraction d
9、ose，n = No of fractions， / = 2 Gy 近距离放疗近距离放疗 属于局部治疗，需要专用设属于局部治疗，需要专用设 备备 放射性粒子：放射性粒子：I I-125，I Ir-192 技术类型：技术类型： 高剂量率（高剂量率（HDR，短暂性）治疗，短暂性）治疗 低剂量率（低剂量率（LDR，永久性）治疗，永久性）治疗 复发恶性胶质瘤(rMG)的化疗 脑肿瘤化疗成功的先决条件是肿瘤细胞对化疗的脑肿瘤化疗成功的先决条件是肿瘤细胞对化疗的 敏感性以及与药物的充分接触敏感性以及与药物的充分接触 BBB是影响抗癌药物进入脑组织的重要因素是影响抗癌药物进入脑组织的重要因素 rMG对抗癌药
10、物可能具有原发和继发并存的抵抗对抗癌药物可能具有原发和继发并存的抵抗 性性 替莫唑胺(TMZ)用于胶质瘤 为中枢神经系统（CNS）肿瘤而开发的药物 良好的中枢神经系统/脑脊液（CSF）渗透性 1998年获准用于治疗复发胶质母细胞瘤及间 变星形细胞瘤 替莫唑胺+放疗后进展的处理 假性进展 vs 真性进展 放疗结束3个月内难以鉴别 放疗+替莫唑胺治疗的病人比单独放疗的病人更易发生假性进展 放疗+替莫唑胺治疗后的最初3个月内发生假性进展一般多于真性进展 放疗后的假性进展 71岁男性，GBM，40Gy/15f 05年12月(放疗结束) 06年1月 06年2月 06年3月 3273731 放疗+TMZ后
11、的假性进展 55岁，男性，GBM， 60Gy/30f + 同期TMZ 2005年 8月-10月行放疗 05年7月 05年8月 05年11月 06年1月 06年3月 3150605 TMZ+RT后进展时再次使用TMZ是否可行? 可行性 在EORTC/NCIC试验中，RT+TMZ组有25%患者 在进展期再次接受TMZ治疗 对于进展期6月且已停用TMZ辅助化疗的患者是合理 的 TMZ传统方案 vs TMZ新方案 经TMZ传统辅助化疗方案（200mg/m2 5/28）治疗 的患者在进展后换用其它TMZ方案是否有用? 治疗治疗rMG的替莫唑胺新方案的替莫唑胺新方案 方方 案案 剂剂 量量 mg/m2 剂
12、量强度剂量强度 mg/m2 /周周 研究者研究者 qd d1-5, q28d 200 250 Newland et al. qd d1-7, q14d 150 525 Tolcher et al. Wick et al. qd d1-21, q28d 100 525 Tolcher et al. qd d1-42, q70d 75 315 Brock et al. qd d1-28, q28d 50 350 Perry et al. bid d1-5, q28d 首次200, 然后 90 x 9次 250 Spiro et al. 替莫唑胺剂量密集方案的基本原理 剂量强度增加 耗竭MGMT 节
13、拍器化疗 (Metronomic chemotherapy) 没有确切证据证明这些方案优于传统方案 高剂量方案增加骨髓抑制 淋巴细胞减少症 卡氏肺包虫病, 卡波西肉瘤 TMZ 7d on/7d off方案： 抑制MGMT/剂量水平的最大百分比 -120 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 0 7 15 22 75 mg/m2 100 mg/m2 125 mg/m2 150 mg/m2 175 mg/m2 替莫唑胺剂量: deBono J et al. Eur J Cancer. 2001;37:S31-S32. Abstract 105. 变 化 % 天数 TMZ用药21天的M
14、GMT水平 0 20 40 60 80 100 治疗前治疗前 第第8天天 第第15天天 第第22天天 TMZ治疗治疗 平均平均 MGMT 活性活性 (%) * Tolcher AW et al. Br J Cancer. 2003;88:1004-1011. * p = 0.0001 与治疗前相比 * * 42岁女性GBM患者在NCIC-CTG/EORTC试验失 败后接受连续强化TMZ治疗 11/2001 06/2002 进展: RT + TMZ治 疗, 6个周期辅助TMZ 后9月 连续4个周期 TMZ 50mg/m2/d 后完全 缓解 缓解持续12个月 01/2001 在TMZ辅助化疗期间进
15、展怎么办？ 治疗选择 再次手术? 入组临床试验（如果可能） 何为最理想的二线药物？ 亚硝基脲类 PCV, PCB 他莫昔芬 VP-16 13顺维A酸 联合用药? TMZ与其他抗癌药物联合 联合方案 TMZ联合BCNU TMZ联合CPT-11 TMZ联合VP-16 TMZ联合DDP 联合方案通常毒性过大, 或疗效并不优于TMZ单 用 TMZ及含及含TMZ方案治疗方案治疗rMG结果结果 TMZ bid：mOS 8.8m（GBM），），14.6m（AA），）， 18m（AO） TMZ 3wk on/1wk off：PFS-6 30.3%（GBM） TMZ + DDP ：PFS-6 52%（III/IV） 非TMZ方案 BCNU，ACNU CCNU+Procarbazine+VCR (PCV) ACNU+VM-26 CTX+MTX Carboplatin + VP-16 DDP+Ara-C Irinotecan+BCNU/Fotemustine TopotecanTaxol/Thalidomide IFO+VP-16/Carboplatin 非非TMZ方案治疗方案治疗rMG结果结果 放疗联合化疗的疗效更好 mOS 7-13.7mo 分子靶向治疗分子靶向治疗 EGFR VEGF/VEGFR mTOR
