1 肿瘤遗传学及肿瘤遗传咨询 林东昕林东昕 中国医学科学院中国医学科学院 肿瘤医院肿瘤医院 分子肿瘤学国家重点实验室分子肿瘤学国家重点实验室 病因及癌变研究室病因及癌变研究室 lindx@ 第七届遗传咨询师培训班， 2016/09/19，武汉 癌症是癌症是人类生命健康的巨大危害人类生命健康的巨大危害 目前全球目前全球每年癌症新每年癌症新发病例发病例12001200万人，死亡万人，死亡760760万万 全球全球患癌症病例患癌症病例超过超过25002500万人万人 WHO：如果我们不积极行动，到2020年每年将有1000万人死于癌症 2 Chen et al, CA CANCER J CLIN 2015 2015年年中国癌症新发病人数和死亡人数中国癌症新发病人数和死亡人数( (千人千人) ) 肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌 3 4 2015年不同年龄组癌症年不同年龄组癌症新发病人数和死亡人数新发病人数和死亡人数( (千人千人) ) Chen et al, CA CANCER J CLIN 2015 5 男性特点： 肺癌发病率最高 结直肠、前列腺和膀胱癌发 病率呈上升趋势 女性特点： 乳腺癌发病率最高，呈上升 趋势，甲状腺癌发病率急速 上升，子宫体癌呈上升趋势 2000~2011年十年间年十年间中国主要癌症发病率变化情况中国主要癌症发病率变化情况 Chen et al, CA CANCER J CLIN 2015 6 男性特点： 前列腺癌及结直肠癌死亡率 上升，其它癌症死亡率稳定 女性特点： 子宫颈癌死亡率上升 其它癌症死亡率下降或稳定 2000~2011年十年间年十年间中国主要癌症死亡率变化情况中国主要癌症死亡率变化情况 Chen et al, CA CANCER J CLIN 2015 7 目前对癌症发生的病因学的认识目前对癌症发生的病因学的认识 环境因素作用环境因素作用 自发性癌症自发性癌症 (~15%) 纯遗传因素纯遗传因素 引起引起 (~5%) 纯环境因素纯环境因素 引起引起 (~2%) 基因基因-环境交互环境交互 作用引起作用引起 (~78%) + + 遗 传 因 素 作 用遗 传 因 素 作 用癌症是遗传物质损伤导致的疾病癌症是遗传物质损伤导致的疾病 8 基因组研究及其结果在癌症精准防治中的应用基因组研究及其结果在癌症精准防治中的应用 9 与癌症相关的遗传与癌症相关的遗传变异变异 体细胞突变体细胞突变 种系变异种系变异 功能分析功能分析 遗传结构检测遗传结构检测 致病机制致病机制 治疗治疗 靶点靶点 生物生物 标志标志 早期早期 诊断诊断 个体化个体化医疗医疗 预后预后 预防预防 精准精准 治疗治疗 遗传因素遗传因素 环境因素环境因素 10 癌症病因学癌症病因学研究的关键问题研究的关键问题 • 化学因素化学因素 • 生物因素生物因素 • 物理因素物理因素 • 哪些遗传因素？哪些遗传因素？ • 哪些与环境危险哪些与环境危险 因素交互作用？因素交互作用？ 只有全面只有全面阐明癌症的阐明癌症的外因和内因外因和内因 才能有效才能有效推动癌症的推动癌症的个体化防治个体化防治 可检测可检测 难以检测难以检测 癌症发生的遗传风险因素癌症发生的遗传风险因素 • 高外显率的遗传改变（种系突变）高外显率的遗传改变（种系突变） -- 在人群中的发生率45岁的汉族人岁的汉族人 (10123病例病例 10664对照对照) 吸烟饮酒吸烟饮酒 年龄性别年龄性别 14个易感基个易感基 因或位点因或位点 基因基因-环境环境 交互作用交互作用 4个预测模型的ROC曲线图 运用遗传易感标志和环境因素运用遗传易感标志和环境因素建立食管癌建立食管癌 高危人群高危人群的风险预测模型的风险预测模型 Chang et al, Carcinogenesis 2013 41 41 我国肺癌的我国肺癌的GWAS结果结果 • 筛查筛查: 2331病例病例/3077对照对照; 首轮验证：首轮验证：19个个SNP，，6313病例病例/6409对照；对照； 第二轮验证第二轮验证，，67个个SNP，，7436病例病例/7483对照对照 • 首轮验证发现首轮验证发现6个易感基因或位点个易感基因或位点：：TP63, TERT-CLPTM1L (2个个SNPs), MIPEP-TNFRSF19, MTMR3-HORMAD2-LIF (2个个SNPs) • 第二轮验证发现第二轮验证发现5个位点个位点: GATA3, DPYSL3, CYP24A1, AJAP1-NPHP4, IL3- CSF2-P4HA2 Hu et al, Nat Genet 2011 Dong et al, Nat Genet 2012 联合模型：0.69；吸烟模型：0.65；遗传模型：0.60 基于基于GWAS的我国人群肺癌风险预测模型的我国人群肺癌风险预测模型 朱猛等，中华流行病学杂志 2015 42 43 小结小结 • 肿瘤是基因-环境交互作用引起的复杂性基因病，其中 小部分具有家族性或遗传性，即携带高外显率的突变基 因。
• 目前肿瘤遗传咨询主要是针对家族性或遗传性肿瘤 • 常见的散发性肿瘤也具有不同程度的遗传易感性，但可 能是多种中度外显率基因共同作用的结果，致病风险受 未知因素的影响，虽然其基因检测及风险管理的有效性 尚待研究，但对于肿瘤预防而言极其重要。