电场纺丝法制备药物缓释乙基纤维素纤维的研究

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1、32004210226收稿,2005202220修稿;中国科学院优秀博士学位论文启动基金;中国科学院纤维素化学重点实验室基金资助项目(基金号LCLC220032142;LCLC220042155 ,重点0502) ;33 通讯联系人,E2mail : yhuang 电场纺丝法制备药物缓释乙基纤维素纤维的研究3吴晓辉1 ,2王林格1黄 勇1 ,333(1中国科学院广州化学研究所 纤维素化学重点实验室 广州 510650) (2中国科学院研究生院 北京 100039)(3中国科学院化学研究所 高分子物理与化学国家重点实验室 北京 100080)摘 要 通过把四环素均匀分散在乙基纤维素溶液里,利用电

2、场纺丝法制备了含有四环素的乙基纤维素超细纤维,并运用紫外2可见光分光度计测定了含四环素的乙基纤维素纤维在水中的释放曲线.发现用电场纺丝法制备的含四环素的纤维有良好的药物缓释作用,可以有效避免血液中药物浓度的 “峰谷” 现象的出现.纤维的直径以及药物在纤维中的浓度都会对四环素的释放效果产生影响,平均直径大的纤维的四环素的释放曲线增长的更为平稳,四环素含量高的纤维的释放曲线浓度高.关键词 电场纺丝法,乙基纤维素,超细纤维,药物释放缓释、 控释制剂又称为缓释控释给药系统 ( sustainedandcontrolledreleasedrugdeliverysystem) ,是为克服某些药物口服吸收入

3、血后产生 的 “峰谷” 现象而出现的现代药物制剂.与传统型 制剂相比,缓释、 控释药物制剂有较大的优越性, 它们不需频繁给药,能在较长时间内维持体内有 效的药物浓度,从而可以大大提高药效和降低毒 副作用.在缓释、 控释制剂的药物释放过程中,缓 释材料起着重要的作用,而其中高分子药物缓释 材料是最热门的研究课题之一;并根据材料的来 源不同,可分为天然高分子缓释材料和合成高分 子缓释材料两大类.目前,缓释、 控释制剂多用物 理方法(改变制剂结构来控制释放速度) ,将制剂 作成膜控制扩散系统,即利用高分子膜中扩散原 理,即控制药物在高分子膜中扩散,药物经过扩散 过程其释放速率减慢,释放时间延长,使药

4、物在释 放全过程中近恒速释放.而通过调节膜的厚度、 表 面积等因素,可以控制药物的释放速率.因此,人 们也不断地选用不同的缓释材料和制法,以得到 不同释药速度的制剂. 电场纺丝法是20世纪30年代由美国人Formhals最先提出并申请专利的一种可以直接制 备小直径纤维的方法1.与传统纺丝方法相比,它 使用高压静电场力作为驱动力,依靠聚合物溶液 自身在外加静电场中的拉伸、 分裂而得到直径在 微米至纳米级的纤维.自从电场纺丝法被提出以 来,人们已经对相当数量的聚合物体系进行了研究,其中包括尼龙262、 聚苯乙烯(PS)3、 蛋白 质4、DNA5、 聚己内酯(PCL)6等.由于超细纤维 有大比表面积

5、的特点,使得其具有广阔的应用前 景,如可以应用到增强材料7、 医用材料8、 过滤 材料9等.因此,我们希望利用电场纺丝法这一新 技术制备含有药物的超细纤维,在药物缓释材料 的应用上进行一些探索. 纤维素及其衍生物有良好的生物相容性且无 生物毒性,是理想的缓释药物载体.作为可能替代 石油产品的原料,人们一直积极研究在各方面的 应用纤维素以及其衍生物,但是用电场纺丝法制 备其超细纤维的研究还很少. Jaeger等曾把醋酸 纤维素 丙酮用电场纺丝法制备其超细纤维10,Huang小组对乙基氰乙基纤维素 (E2CE) C通过 电场纺丝法所得纤维的形态和纤维直径发布,以 及相关电场纺丝条件进行了研究和讨论

6、11 ,12.乙 基纤维素(EC)是纤维素的一种重要的衍生物,它 无毒、 非水溶性,在医药领域应用广泛.可以用作 片剂粘合剂和薄膜包衣等材料;也可用作骨架材 料阻滞剂,制备多种类型的骨架缓释片;或用作混 合材料制备包衣缓释制剂、 缓释小丸;或用作包囊辅料制备缓释微囊,使药效持续释放,避免一些水 溶性药物过早发生作用;还可以用于各种药物剂 型中作分散剂、 稳定剂、 保水剂、 防止药品变潮变 质,增进药片的安全贮存,是一种良好的药物辅助 材料.本文利用电场纺丝法的方法制备了含有四环第2期 2006年4月高 分 子 学 报 ACTA POLY MERICA SINICANo.2 Apr. , 200

7、6264素的超细的EC纤维,研究了纤维直径和药物浓度对该缓释纤维的药物释放过程的影响.1 实验部分乙基纤维素由泸州化工厂生产提供,其乙基 取代度为214 ,数均分子量Mn为712104,重均分子量Mw为116105.四氢呋喃(THF)和N,N2二甲基乙酰胺(DMAc)均为化学纯试剂.四环素为 华南制药厂片剂产品. 实验中,我们使用DMAc和THF的混合溶剂来改善电场纺丝法制备的EC纤维形态以及直径 分布.发现随着混合溶剂中的THF的体积比增 加,纤维的平均直径也增大.因此在实验中,配置 了不同体积比的混合溶剂和不同药物浓度的纺丝 溶液,来制备药物缓释纤维,以考察纤维直径和药物浓度对该缓释纤维的

8、药物释放过程的影响.室 温下,首先将适量的EC溶解在不同体积比的DMAc和THF的混合溶剂中(分别为13 ,11和31) ,配成13 %质量分数的EC(THF2DMAc)溶 液,放置一段时间使溶液达到均匀后,再将一定质量的四环素粉末(与EC的质量比分别为110 ,210和310)溶解到溶液中,配制成(EC2四环素) (THF2DMAc)溶液. 纺丝装置示意图如图1所示,高压静电发生 器为实验室自制,产生的静电电压范围是0100kV ,用静电电压测量计(EST101型,北京劳动保护 科学研究院)测定产生的静电电压,铝制的收集板 的直径是20 cm ,极板间的距离可以在040 cm 的范围间任意调

9、节.Fig. 1 Schematic of the electrospinning device在电场纺丝过程中,将配制好的溶液加入喷丝管中,然后施加高压静电.在电场力的作用下,液滴会逐渐变形成为锥状,即所谓的泰勒锥(Taylor cone)13.如果静电场作用力超过了液滴的 表面张力等阻力以后,就会有喷丝束(jet)从泰勒锥的顶部喷出,飞向收集板.在飞向收集板的过程 中,由于喷丝束表面所携带的同种电荷的相互排 斥作用,喷丝束会不断的分裂并形成超细纤维,这 就是电场纺丝过程.在这个过程中,不同的操作条 件,诸如纺丝电压、 极板间距等都会影响得到的纤维的表面形态和直径分布11 ,12.本实验中,

10、纺丝时 外界温度为27,相对湿度为85 % ,电场纺丝法 的电压为12 kV ,极板间距为15 cm.电场纺丝法得 到的纤维的形貌通过偏光显微镜(ORTHOPLAN2POL , Leitz , Germany)以及环境扫描电子显微镜(ESEM , FEI, X L230 , USA)进行观察.相同质量、不同条件制备的药物纤维中四环素的在水中的释 放过程通过紫外可见光分光光度计(UV22550 ,Shimadzu , Japan)跟踪波长四环素在359 nm处的 吸收峰强度变化来进行对比研究,跟踪时间最长 为500 min.2 结果与讨论211 纤维形态 通过电场纺丝法所得到的含有四环素的EC

11、纤维直径在几百nm左右,其纤维排列方向是无 规的、 呈无纺布形态;由于含有一定量的四环素, 其颜色和不含四环素的EC纤维有一定的区别, 略呈淡黄色.通过使用不同配比的混合溶剂进行 电场纺丝法所获得的纤维的平均直径分别为400nm(DMACTHF = 31) ,550 nm(DMACTHF = 11) ,750 nm(DMACTHF = 13) ;并且四环素的加入 对电场纺丝法所得纤维的平均直径没有明显的影 响.通过电镜可以观察到,随着四环素浓度的不 同,纤维的表面形态呈不同状态.如图2(a)所示,不含四环素时,电场纺丝法所制备的纤维表面十 分光滑.当含有四环素时,纤维的表面出现小颗 粒,其大小

12、在50400 nm之间(纤维较粗时,可以 看到有较大的颗粒) ,并随四环素在纤维中所含比 例的增加而增多,如图2 (b)所示为四环素与EC质量比为310时的纤维电镜照片.这有可能是由 于部分四环素片剂粉末溶解不均匀而产生的团 聚,并会分布在纤维表面,形成凸起的颗粒.212 纤维直径对释放曲线的影响 四环素粉末投入到水中后,随着四环素不断的溶解,四环素 水溶液的特征吸收峰(359 nm)的 强度随时间不断的变化.如图3所示,该处吸收峰5622期吴晓辉等:电场纺丝法制备药物缓释乙基纤维素纤维的研究Fig. 2 SEM micrographs of the electrospun ethylcell

13、ulose fibersa) Without tetracycline ; b) With tetracycline的强度随着时间的增加迅速升高,但很快在56min左右已达到最高值并稳定下来,不再随着时间的增加而变化.这表明四环素在水中的释放速 度非常快,在几分钟之内就已经基本完全释放达 到最大浓度.Fig. 3 Release curves of tetracycline in aqueous solution由于不同直径的纤维,其比表面积不同,因而可能会对纤维中药物的释放产生影响.图4所示为四环素浓度相同时(四环素EC = 110) ,不同平均直径的纤维中的四环素在水中的释放曲线.从图中可

14、以看出,纤维中药物的释放曲线的变化趋势是基本相同的,可以分为快释区、 缓释区.在快释区(两种直径纤维基本一致,都为5060 min左右) ,四环素的特征吸收峰的强度升高的非常快,说明此时纤维中四环素在水中释放的很快,使其在水中的浓度迅速升高.图中也可以看到,纤维的平均直径为400 nm的,四环素的初始释放速率要快于750 nm的.在随后的缓释区内(60500min) ,水中四环素的吸光度虽继续升高,但升高的速度趋缓,并且纤维平均直径小的吸光度上升的 更慢一些,最后,释放曲线变为稳定,两种纤维的 吸光度都逐渐趋于一个定值,不再随时间变化,说 明纤维中的四环素基本上已全部释放到水中.由 图4可以看

15、出药物纤维在水中的时间比单纯四环素的要延长几十倍到接近100倍.对于纤维中的Fig.4 Releasecurves ethylcellulosetetracyclinecomposite fibersinaqueoussolution ,twoaveragediameters fibers are 400 nm and 750 nm, respectively ,with the same concentration of tetracycline in the fibers(tetracyclineEC=110)四环素能被缓释的原因,可认为是由于纤维中内 部和表面的四环素的释放方式不同造成的

16、.纤维 中四环素的释放首先时由纤维表层的开始,这部 分释放的非常快,造成了释放曲线的快释区.同 时,纤维内部的四环素通过扩散作用,逐渐到达纤维表层开始释放,由于扩散速率相对与释放速率 慢,所以释放曲线升高的没有快释区的剧烈,形成 缓释区.而两种不同平均直径纤维中的四环素的 释放曲线产生区别的原因是由于纤维直径的不同 影响到了四环素在纤维内部和表面的分布.对于平均直径小的纤维(相同质量时) ,其表面积相对 平均直径大的大,表层带有的药物含量占纤维所 含药物的总量比值大;因此在快释区中其四环素 释放的速率大于纤维平均直径大的,只要较短的 时间就可接近最大药物释放浓度.但到了缓释区,由于纤维内部所含药物少,而且纤维中心距表层 的距离短,四环素分子扩散到表面的时间短,因此 水溶液中四环素含量较快接近纤维中所含的总 量,其释放曲线在缓释区的后期(80 min后)很快 变得越来越平缓.而平均直径大的