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1、热烈欢迎莅临参观指导热烈欢迎莅临参观指导 广州金域理化室广州金域理化室 李卓阳李卓阳 2012年年9月月 酪氨酸血症简介酪氨酸血症简介 学名：2-氨基-3-对羟苯基丙酸，一种含有酚羟基的芳香族极性氨基酸。L-酪氨酸是组成蛋白质的20种氨基酸中的一种，是哺乳动物的必需氨基酸，又是生酮和生糖氨基酸； 化学性质：酪氨酸是一种白色结晶体或结晶粉末，无味，在水中极微溶解，在无水乙醇、甲醇或丙酮中不溶；在稀盐酸或稀硝酸中溶解； 分子式：C9H11NO3；相对分子量或原子量：181.20； 酸度：取该品0.02g，加水100ml制成饱和水溶液，依法测定PH值应为5.06.5； 用途：酪氨酸是酪氨酸酶单酚酶功
2、能的催化底物，是最终形成优黑素和褐黑素的主要原料； 白癜风患者吃含有酪氨酸的食物可以促进黑色素的形成，减轻白癜风症状；医药用作甲状腺功能亢进，食品添加剂；一种重要的生化试剂，是合成多肽类激素、抗生素、L-多巴等药物的主要原料。 酪氨酸（酪氨酸（Tyrosine,TyrTyrosine,Tyr） 又称“先天性酪氨酸血症”，是一种因富马酰乙酰乙酸盐水解酶缺乏引起酪氨 酸代谢异常、严重肝损伤及肾小管缺陷的常染色体隐性遗传性临床综合征。 按发病早晚，可分为： 急性型，常为婴儿， 出现呕吐、肝脾大、水肿、腹水、气短和出血倾向，部分有黄疸，90%迅速死亡 ； 慢性型，多发生在6个月后婴儿，有肝硬化及高磷酸
3、盐尿、低磷酸盐血症及软骨病。 根据酶缺损部位不同，可分为： 酪氨酸血症型(Tyrosinemia type)； 酪氯酸血症型(Tyrosinemia type)； 酪氨酸血症型(Tyrosinemla type)； 临床表现：早期症状类似新生儿肝炎，如呕吐、腹泻、腹胀、嗜睡、生长迟缓、肝脾肿大、水肿、黄疸、贫血、血小板减少和出血症等。 酪氨酸血症酪氨酸血症 （Tyrosinemia，Tyr） 酪氨酸的分解代谢图酪氨酸的分解代谢图 琥珀酰丙酮琥珀酰丙酮 ( succinylacetone,SA) 酪氨酸血症酪氨酸血症 型型 酪氨酸血症酪氨酸血症型型 酪氨酸血症酪氨酸血症型型 酪氨酸血症酪氨酸血症
4、型型 酪氨酸血症酪氨酸血症型型(Tyrosinemia type)(Tyrosinemia type) 酪氨酸血症型（Tyrosinemia type,OMIM 276700）是由于酪氨酸代谢过程的终末酶延胡索酰乙酰乙酸水解酶（fumarylacetoacetate hydroxylase；FAH）缺陷，导致体内酪氨酸及其代谢产物琥珀酰丙酮、4-羟基苯乳酸及4-羟基苯丙酮酸等蓄积，对机体造成损害； 患病率：1:2000-1:120000 ； 病因：FAH基因突变 FAH活性降低或缺失 马来酰乙酰乙酸、延胡索酰乙酰乙酸、琥珀酰乙酰乙酸及琥珀酰丙酮等蓄积 肝脏，肾脏损害； 为什么受累的是肝脏肾脏？
5、由于FAH基因主要在肝脏及肾小管细胞中表达 实验室检查实验室检查 常规实验室检查常规实验室检查 低血糖低血糖 低血钾低血钾 低血磷低血磷 低血清蛋白低血清蛋白 凝血功能凝血功能异常（出血倾向）异常（出血倾向） 肝肾功能（转氨酶，胆红素升高）肝肾功能（转氨酶，胆红素升高） 甲胎蛋白水平显著升高甲胎蛋白水平显著升高 特殊实验室检查特殊实验室检查 血串联质谱氨基酸分析：酪氨酸（血串联质谱氨基酸分析：酪氨酸（Tyr）增高，可伴苯丙氨酸）增高，可伴苯丙氨酸（Phe）、脯氨酸（）、脯氨酸（Pro）、苏氨酸（）、苏氨酸（Ser）增高；）增高； 尿气相质谱有机酸分析：尿气相质谱有机酸分析：4-羟基苯乙酸、羟基
6、苯乙酸、4-羟基苯乳酸及羟基苯乳酸及4-羟基苯羟基苯丙酮酸丙酮酸增高；增高； 血尿琥珀酰丙酮增高；血尿琥珀酰丙酮增高； 酶活性测定：酶活性测定：延胡索酰乙酰乙酸水解酶活性降低或丧失延胡索酰乙酰乙酸水解酶活性降低或丧失（Tyr 1），），可可通过测定肝活检组织、成纤维细胞或外周血淋巴细胞中通过测定肝活检组织、成纤维细胞或外周血淋巴细胞中FAH活活性性； 基因突变分析：基因突变分析：进行进行FAH基因突变分析基因突变分析（ Tyr 1 ），），迄今为止有迄今为止有关关FAH基因突变的报道已有基因突变的报道已有40余种余种。 实验室检查实验室检查 酪氨酸血症酪氨酸血症型的诊断及鉴别诊断型的诊断及鉴别
7、诊断 诊断诊断： 除以上提到的生化检查及临床表现外，血或尿琥珀酰丙酮增高是诊断酪氨酸血症型的必要条件； 有条件者可行血白细胞酶活性测定或基因突变检测进行确诊。 酪氨酸血症酪氨酸血症型的诊断及鉴别诊断型的诊断及鉴别诊断 鉴别诊断鉴别诊断： 其它引起血酪氨酸水平升高的疾病，如酪氨酸血症型及型， 高蛋白质饮食引起的暂时性血酪氨酸水平增高，新生儿暂时性高 酪氨酸血症等； 其它具有肝功能障碍表现的疾病，如半乳糖血症，遗传性果糖不 耐症，线粒体细胞病，先天性糖基化障碍性疾病，以及细菌及病 毒感染导致的肝脏损害等； 其它具有肾损害表现的疾病，如Lowe综合征、胱氨酸病、 Fanconi综合征等； 有佝偻病表
8、现的患者还需同低磷酸酯酶症、维生素D缺乏性佝偻 病、维生素依赖性佝偻病、低磷酸盐血症引起的佝偻病等进行鉴 别。 酪氨酸血症酪氨酸血症型的治疗型的治疗 治疗目的治疗目的：降低血酪氨酸及其代谢产物水平，减轻酪氨酸及其代谢产物对机体的损伤。 治疗方法：治疗方法： 尼替西农治疗； 饮食疗法； 肝移植； 其他疗法； 目前主要治疗方法：目前主要治疗方法：尼替西农法及低酪氨酸、苯丙氨酸饮食疗法相结合。 作用机制及用量作用机制及用量 ：尼替西农是4-羟基苯丙酮酸双加氧酶的抑制剂，该酶催化酪氨酸降解过程中4-羟基苯丙酮酸转化为尿黑酸。尼替西农通过抑制4-羟基苯丙酮酸双加氧酶活性，减少下游一系列毒性代谢产物如延胡
9、索酰乙酰乙酸，马来酰乙酰乙酸和琥珀酰丙酮的生成，同时酪氨酸、4-羟基苯丙酮酸及苯乳酸水平相应升高 治疗用量：治疗用量：推荐起始用量为每天1mg/kg； 治疗效果治疗效果：起效快，血琥珀酰丙酮显著降低，90%急性肝衰者在接受治疗数天后临床症状即可迅速缓解，凝血功能明显改善，而血清转氨酶等其它肝功能的生化指标可能需要较长时间才能恢复正常水平，肝移植患者减少，但不能消除肝细胞癌发生的可能； 不良作用及治疗监测不良作用及治疗监测：引起血酪氨酸水平增高，若其长期高于500mmol/L,可产生类似酪氨酸血症型表现，如眼部病损，如畏光及角膜炎，少数有非特异性皮疹；血小板及中性粒细胞暂时性减少，可对神经心理学
10、发育产生影响；定期检测肝肾功能、凝血功能、血浆甲胎蛋白及尼替西农血药浓度，并依据各种检测结果调整用药量，还应定期行肝脏超声、CT或MRI等影像学检查。 尼替西农治疗尼替西农治疗 饮食疗法饮食疗法 在接受尼替西农治疗的同时，给予低酪氨酸及苯丙氨酸的饮食治疗，并限制总蛋白摄入量，还需给予一定量的维生素及矿物质，定期监测血酪氨酸浓度，适时调整饮食治疗方案。 应用情况：应用情况：目前肝移植在酪氨酸血症型治疗中的应用指征仅限于对尼替西农治疗无效的急性肝衰竭患者以及疑有肝细胞癌者； 疗效：疗效：肝移植术治疗已有20多年历史，移植后患者的急慢性肝损伤好转，凝血功能明显改善，血及尿中琥珀酰丙酮等毒性代谢产物浓
11、度显著降低，对急性肝衰竭或肝细胞癌的患者，可明显改善其预后；但即便在理想条件下，肝移植后患者仍有10%左右的死亡率，且术后需终生进行免疫抑制治疗 风险风险：即便在理想条件下，肝移植后患者仍有10%左右的死亡率，肾小管功能有所改善，但不能完全恢复正常，且术后需终生进行免疫抑制治疗； 提问：是否有肝脏与肾脏一并移植，疗效是否更加 肝移植术肝移植术 其他疗法其他疗法 小鼠模型小鼠模型：通过腺病毒相关病毒介导的基因修复使部分肝细胞的突变基因得到修复体内生物素水平； 对于新生FAH-/-小鼠，于围产期给予适量谷胱甘肽单乙酯 /维生素C治疗，联合尼替西农治疗，亦起到较好疗效； 将正常小鼠肝细胞移植注射入F
12、AH基因敲除小鼠腹腔内， 发现移植的正常肝细胞在小鼠腹腔淋巴结中存活并克隆 ，产生功能性肝样变淋巴结，使小鼠存活率提高。 酪氨酸血症酪氨酸血症型型(Tyrosinemia type )(Tyrosinemia type ) 定义：定义：酪氨酸(tyrosine)在酪氨酸转氨酶(Tyrosineamin-otransferase，TAT)的作用下生成4羟基苯丙酮酸，此反应过程中由于TAT缺损引起的高酪氨酸血症为酪氨酸血症型； 临床表现和症状临床表现和症状：酪氨酸血症型患儿以眼症状为主要特征，生后数月出现流泪、畏光和结膜充血等症状，继而出现角膜溃疡和混浊、眼球震颤等，同时手掌和足底出现水泡、溃疡和
13、过度角化，1岁以后出现智力和发育障碍。 酪氨酸血症酪氨酸血症型型(Tyrosinemia type )(Tyrosinemia type ) 定义：定义：是一种罕见的代谢病，由于缺乏4羟基苯丙酮酸二氧化酶（4HPPD）所致； 临床表现临床表现：酪氨酸血症型患儿一般无症状，也可以出现轻度的精神发育迟缓、痉挛和共济失调等症状。 病例分析：病例分析：晚发型遗传性酪氨酸血症晚发型遗传性酪氨酸血症 型型 病史病史 ：患儿 ,女 , 6岁 1个月。1年前外院曾诊断“佝偻病 ” 伴肝、 脾肿大 ,给予钙剂和活性维生素 D3治疗 2个月 ,随访病情无好转 ,患儿双下肢弯曲 ,渐加重并出现跛行 ,为求进一步诊治
14、 ,于 2007年 4月 17日入复旦大学附属儿科医院；患儿系足月顺产 ,第 2胎第1产 (之前人工流产 1胎 ) ,否认出生时窒息抢救史。生后母乳喂养 , 10月龄起添加辅食 ,婴幼儿期生长发育相当于同龄儿 ,智力正常。父母体健 ,系姨表兄妹近亲婚配 ,母孕期体健。家族中无类似患者。 病例分析：病例分析：晚发型遗传性酪氨酸血症晚发型遗传性酪氨酸血症 型型 实验室检查实验室检查 血、 尿常规检查未见异常， 肝、肾功能检查示： 血清总胆红素 9.6mol.L ,直接胆红素 3.7molL， ALT 18 U L , AST 21 U L ， 碱性磷酸酶1694 U L (参考值 42383 U
15、L ) , - 谷氨酰转肽酶82 U L, BUN 316 mmol L ,Cr 20molL ，血钙2.41 mmol L, 血磷 0.63 mmol L(参考值 11.95mmol L)， 血甲胎蛋白 412.8gL - 1(参考值 020gL)。 病例分析：病例分析：晚发型遗传性酪氨酸血症晚发型遗传性酪氨酸血症 型型 实验室检查实验室检查 凝血全套及蛋白电泳检查未见异常， 尿钙 /Cr比值 0.79 (参考值 56mmol L) , 提示肾小管酸中毒， 肝病原学检测示弓形虫、 EB病毒和单纯疱疹病毒抗体均 ( - )。 病例分析：病例分析：晚发型遗传性酪氨酸血症晚发型遗传性酪氨酸血症 型型 实验室检查实验室检查 血串联质谱分析: 酪氨酸 835.8molL(参考值 19120molL) , 甲硫氨酸浓度正常， 尿有机酸气相色谱-质谱分析示大量4-羟基苯乙酸、 4-羟基苯 乳酸和 4-羟基苯丙酮酸排出。尿琥珀酰丙酮定量分析示琥珀 酰丙酮显著升高 ,为27 . 48 mmol mol， Cr(参考值 2 . 5 mmol mol- 1 Cr- 1) 。 参考文献参考文献 1.
