药源性血液病概述

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1、1药源性血液病Drug-induced hematologic disease (DHD)刘芳 北京大学第三医院执业药师继续教育2主要内容? 概述 ? 药源性贫血 ? 药源性白细胞减少和粒细胞缺乏 ? 药物性血小板减少 ? 药物相关性白血病执业药师继续教育3概述? 较严重,病死率较高。 ? 药源性血液病约占药源性疾病的10%,占药 物相关死亡病例的40%。 ? 世界卫生组织(WHO) 资料指出,因药物的有 害作用而导致的血液系统疾病的顺序为:粒 细胞减少、血小板减少症、溶血性贫血、再 生障碍性贫血(下简称再障)。病死率以再障 为最高,可达50%。执业药师继续教育4分类? 预期性反应，约占70%

2、? 药物血液浓度过高或用药总量过大，对任何人均 可引起剂量相关性反应，如细胞毒药物。 ? 非预期性反应，仅发生在少数敏感个体 上，约占20%-30%。执业药师继续教育5分类非预期性反应 ? 超敏感性：与药物的药理作用及其剂量无关。由于 既往已被该药致敏，再次用药，即使极小剂量(如 皮试剂量)也可诱发不良反应。其实质为一种抗原 抗体反应。 ? 遗传药理学反应：指由遗传因素所决定的代谢异 常，通过特定药物的影响而表现出来的不良反应。 此型常与已知的药理作用有关，开始给药后即可发 病。如6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)缺乏所引起的 药源性氧化溶血反应。执业药师继续教育6引起药源性血液病的药物? 明

3、确可致病的药物 ? 大多数抗肿瘤药：如氮芥类、环磷酰胺、巯嘌 呤、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、长春新碱、喜树 碱、白消安、秋水仙碱、丝裂霉素C、柔红霉素 等 ? 其它：氯霉素等 ? 偶然可致病的药物执业药师继续教育7引起药源性血液病的药物偶然可致病的药物 ? 抗癫痫药：苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、三甲双 酮、乙琥胺等 ? 抗精神病药：奋乃静、氯丙嗪、氯氮平 ? 抗甲状腺药：甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶、卡比马唑、 甲巯咪唑 ? 解热镇痛药：保泰松、氨基比林、吲哚美辛、对乙酰 氨基酚 ? 抗心律失常药：普鲁卡因胺、普萘洛尔、奎尼丁等执业药师继续教育8引起药源性血液病的药物偶然可致病的药物 ? 抗结核药：异烟肼

4、、吡嗪酰胺、环丝氨酸 ? 抗疟药：阿莫地喹、羟氯喹、氨苯砜 ? 抗菌药：氯霉素、磺胺类，硝基呋喃类，四 环素、糖肽类，-内酰胺类 ? 乙醇执业药师继续教育9药源性血液病的一般规律与特征? 给药时间 ? 疗程 ? 剂量 ? 给药途径执业药师继续教育10给药时间? 于给药后立即或数日后发病 ? 粒细胞减少 ? 血小板减少 ? 一些溶血性贫血 ? 用药后数周或数月发病 ? 再生障碍性贫血 ? 给药后数月甚至数年(平均18个月)? 药源性自身免疫性溶血性贫血执业药师继续教育11疗程? 短期给药 ? 如超敏感型药源性血液病（DHD）遗传药理学 反应和特应性患者，首程治疗超过7日即可发生 超敏感型DHD

5、。 ? 长期给药 ? 如保泰松诱发的再生障碍性贫血(再障)。执业药师继续教育12剂量? 大剂量给药 ? 大剂量(1000万U/d)青霉素静脉滴注7d， 易诱发免疫性溶血性贫血。 ? 许多-内酰胺类抗生素，使用大剂量长疗程 后易引起粒细胞减少症。执业药师继续教育13给药途径? 除常规口服、注射途径外，通过皮肤涂抹吸 收，胸、腹膜腔内注射，直肠或阴道内给 药，经由乳汁、胎盘进入婴儿体内，甚至 眼、鼻、咽喉局部给药均可能诱发。 ? 有报道氯霉素滴眼液引起再生障碍性贫血 者。执业药师继续教育14DHD的反应特点? 一种药物可通过不同机制引起不同类型的 DHD ? 交叉反应性：化学结构相似的药物可引起类

6、 似的变应性反应。常瑛.药源性血液病.药物不良反应杂志,2004执业药师继续教育15执业药师继续教育16诊断? 病史采集： ? 临床症状与用药之间的关系，包括时间关系； ? 既往用药及类似发作史； ? 给药剂量及疗程，停药后的反应； ? 发作时的症状以及种族、年龄和家族史。执业药师继续教育17诊断? 除血液学反应外，其他尚包括 ? 严重过敏 ? 其他器官系统的反应 ? 药物热 ? 血清病样反应 ? 淋巴结肿大执业药师继续教育18诊断? 实验室检查 ? 放射变应原吸附试验 ? 补体激活的测定 ? 嗜碱粒细胞组胺释放试验 ? 白细胞凝集试验 ? 淋巴细胞转化试验 ? 血清溶菌酶测定 ? 骨髓干细胞

7、培养执业药师继续教育19诊断? 临床停药试验 ? 既是治疗又利于诊断，如疑DHD，应立即停药 ? 一般临床症状、体征及血细胞计数常于数日至 2-3周内恢复。 ? 涉及自身免疫的血细胞减少及再生障碍性贫血 恢复较慢。 ? 对已确诊或高度怀疑的DHD，再攻击试验 及皮试均属禁忌。执业药师继续教育20预防? 思考：如何预防DHD?执业药师继续教育21DHD初发的预防? 药物及其剂量的选择 ? 用药时应认真权衡利弊 ? 避免滥用药物，特别是抗生素和镇痛药 ? 尽量采用最短疗程的最低有效剂量。 ? 要充分考虑患者的耐受力，进行个体化治 疗。 ? 注意特殊人群：老年人、体重低、营养不 良、肝肾功能不全者执

8、业药师继续教育22DHD初发的预防? 对药物可能发生的毒副反应要时刻提高警 惕，密切观察病情变化，及早发现初期异常 并及时处理。 ? 应定期化验血常规，开始治疗前，特别是高 危者，应查其血常规，确定患者各种血细胞 的基础值，以决定可否用药，并作为以后治 疗的参考。治疗中观察血象的动态变化较单 次化验更有意义。执业药师继续教育23DHD再发的预防? 患者的预防? 对可疑患者，必须告知，应避免使用某些对其 可能有变应性或交叉变应性的药物。 ? 对确诊的患者，应在病历首页作出醒目标志， 并给予患者警告卡(warning card). ? 患者亲属的预防 ? 对遗传性的DHD患者，必须对其亲属进行相应

9、 检查，一旦发现类似异常，应像对患者一样给 予同样警告。执业药师继续教育24药源性贫血概念? 外周血中血红蛋白量低于正常值的下限 ? 男性120g/L ? 女性110g/L执业药师继续教育25药源性贫血类型? 药源性再生障碍性贫血(DAA) ? 药源性溶血性贫血（DHA） ? 药源性巨幼细胞性贫血（DMA） ? 药源性缺铁性贫血（DMA）执业药师继续教育26药源性贫血发生机制再生障碍性再生障碍性巨幼红细胞型巨幼红细胞型溶血性溶血性A 造血干细胞衰造血干细胞衰 竭竭引起引起VitB12缺乏缺乏 造成叶酸代谢障造成叶酸代谢障A 免疫反应型免疫反应型B 造血系统环境造血系统环境 的缺陷的缺陷碍，引起

10、碍，引起DNA合合 成障碍成障碍B 遗传性酶缺陷遗传性酶缺陷C 免疫机制免疫机制C 对异常血红蛋对异常血红蛋 白的影响白的影响执业药师继续教育27再生障碍性再生障碍性巨幼红细胞性巨幼红细胞性溶血性溶血性1、抗生素：氯霉素最 常见，其次为青霉素和 头孢菌素（少见）、抗生素：氯霉素最 常见，其次为青霉素和 头孢菌素（少见）1、抗生素：新霉素、四 环素、抗生素：新霉素、四 环素1、抗生素：青霉素、 链霉素、头孢氨苄、抗生素：青霉素、 链霉素、头孢氨苄2、解热镇痛药：保泰 松、解热镇痛药：保泰 松2、解热镇痛药：保泰松、解热镇痛药：保泰松2、解热镇痛药：保泰 松、解热镇痛药：保泰 松3、抗肿瘤药：卡氮

11、 芥、白消胺、氨甲喋 呤、阿糖胞苷、长春新 碱、抗肿瘤药：卡氮 芥、白消胺、氨甲喋 呤、阿糖胞苷、长春新 碱3、抗肿瘤药：氨甲喋 呤、抗肿瘤药：氨甲喋 呤、6-巯基嘌呤、氟脲 嘧啶、阿糖胞苷巯基嘌呤、氟脲 嘧啶、阿糖胞苷3、抗结核药：异烟 肼、利福平、对氨基水 杨酸、抗结核药：异烟 肼、利福平、对氨基水 杨酸4、中草药：牛黄解毒 片、中草药：牛黄解毒 片 5、其它、其它4、中草药：牛黄解毒片、中草药：牛黄解毒片 5、其它、其它4、其它：磺胺类、甲 苯磺丁脲、甲基多巴等、其它：磺胺类、甲 苯磺丁脲、甲基多巴等药源性贫血常见致病药物药源性贫血常见致病药物执业药师继续教育28药源性再生障碍性贫血(D

12、AA)? DAA发生率较药源性粒细胞/血小板减少症为低。 ? DAA占全部再生障碍性贫血患者的50%-70% ? 欧洲和美国DAA的发病率为每年百万分之2到5。 ? DAA病情多严重，急性型病人约有1/3-1/2，可能 在一年内因出血和感染而死亡。执业药师继续教育29DAA的发病机制? 对骨髓的直接毒性作用：应用足够大的剂量 和长疗程，对任何人都能产生骨髓造血功能 损害，如各类抗癌药，氯霉素。 ? 特应性：与所用药物剂量无关，即使很小剂 量也可诱发DAA。可能与遗传因素有关。如: 特殊敏感者应用极小量氯霉素，也可于数月 或数年后发生DAA ? 药物引起免疫反应执业药师继续教育30临床特点? 可

13、见于任何年龄。许多患者过去有类似服药史 ? 每种药物从服用到发生反应的时间不定，但一般 再生障碍性贫血的发生与末次用药均有一段间 期，多为几周几个月，极少有超过6个月以上 者。 ? 再生障碍性贫血发生时，常无其他药物过敏的表 现。如有皮疹和其他变态反应，常发生于血象变 化之前，待再生障碍性贫血发生时，早己消退。 ? 临床表现与其他原发再生障碍性贫血大致相同。 以贫血、出血、感染为主。也分急、慢两型。执业药师继续教育31治疗? 首先应停用或避免应用可能致病的药物。 ? 治疗可用免疫抑制剂，如肾上腺皮质激素， 环抱素A等，可加用男性激素。执业药师继续教育32预后药源性再生障碍性贫血及时停药后，经适

14、当治 疗多可缓慢恢复乃至痊愈。 ? 预后可能较一般原发性再生障碍性贫血好。 所以对每一例新诊断的再生障碍性贫血均应 仔细询问病史，尤其是服药史，以确定是否 为药源性，并及时停药。 ? 血象的恢复较慢，需数月至数年，特别是白 细胞和血小板，可在血红蛋白恢复正常数年 之后，仍然持续偏低。执业药师继续教育33病例：甲氨蝶呤致再生障碍性贫血? 患者，男，53岁，因“反复关节痛3年，加重 伴发热2年”入院。 ? 确诊为“类风湿性关节炎”，给予来氟米特20 mg qd，雷公藤20 mg qd，美洛昔康 7.5 mg bid治疗，服药后关节疼痛仍然明显； ? 停用来氟米特和雷公藤，改予泼尼松10 mg qd

15、17 d，甲氨蝶呤10 mg iv qw（共2 次），白芍总苷 0.6 g tid，美洛昔康 15 mg qn中国循证医学杂志中国循证医学杂志2009,9(10):11211123执业药师继续教育34病例：甲氨蝶呤致再生障碍性贫血? 患者关节疼痛出现好转，但血常规示：WBC 2.6109/L，GRAN 1.7109/L，Hb 73 g/L， PLT 56109/L，遂停用帕夫林，之后血常规示： WBC 2.25109/L，GRAN 2.06109/L，HB 74 g/L，PLT 20109/L ? 骨髓涂片示：骨髓增生活跃偏低下，粒系占 76%，停滞在中、晚幼粒阶段，巨核细胞未查 见，散在血小

16、板难见。 ? 骨髓活检示：骨髓造血细胞增生低下，在脂肪组织 背景上见少量粒细胞、红细胞及小淋巴细胞，浆细 胞散在或小灶性分布，巨核细胞未查见。执业药师继续教育35病例：甲氨蝶呤致再生障碍性贫血? 立即停用甲氨蝶呤，给予集落刺激因子等药 物刺激造血，以及输血、输血小板治疗约两 个月左右，患者全血细胞减少仍未恢复，考 虑MTX引起“再生障碍性贫血”。 ? 使用雄激素及补充造血原料均无效。 ? 使用环孢素A 125 mg bid治疗，1月后血 常规开始回升：Hb 78 g/L，PLT 86109/L，WBC 3.42109/L，GRAN 70%，一般情况好转。执业药师继续教育36药源性溶血性贫血?免疫性 ?非免疫性执业药师继续教育37免疫性溶血性贫血? 半抗原型：如半合成青霉素、四环素、头孢 菌素类、甲苯磺丁脲 ? 自身抗体型：如甲基多巴 ? 免疫复合物型：如奎宁、奎尼丁、利福平、 氯磺丙脲、甲氨蝶呤、非那西丁、磺胺类、 氯丙嗪、异烟肼 ? 非免疫性球蛋白吸附:如头孢菌素类执业药师继续教育38执业药师继续教育39免疫性溶血性贫