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1、人体生物等效性研究 丁黎 教授 中国药科大学 Tel：13809047083 常见问题及其相关考虑 常见问题及其相关考虑 2017-04-16 泰科迈医药生物等效性生物等效性（bioequivalence, BE）定义定义 生物等效性生物等效性（bioequivalence，BE）：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。 ）：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。 按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括按照研究方法评价效力
2、的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。 。 泰科迈医药常见问题常见问题 参比制剂的选择 基于BCS分类的BE豁免 其他类型的BE豁免 空腹BE？餐后BE？（空腹+餐后）BE？ 人体BE试验及其可能的结果 BE试验失败的可能原因 哪些药物容易不等效 如何提高BE试验的成功率 预BE、受试者例数、高变异药物 临床方案设计中如何考虑性别的问题 内源性药物的BE试验设计 非口服药物的BE试验设计 泰科迈医药一、参比制剂的选择原则 CFDA发布的2016年第61号文件中 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则
3、 参比制剂首选已在国内上市的进口原研药品。作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。 若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂。 若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。 泰科迈医药二、基于BCS分类的BE豁免 生物药剂分类系统（bio-pharmaceutics class identification system，BCS）是根据药物的溶解性和渗透性特点对药物进行分类的一种研究工具，将药物分为4个群组。 High Solubility High Pe
4、rmeability Low Solubility High Permeability High Solubility Low Permeability Low Solubility Low Permeability High Solubility High Permeability Low Solubility High Permeability High Solubility Low Permeability Low Solubility Low Permeability I 高溶解性药物：最高剂量规格制剂所对应的API能在PH值1.06.8的250 mL或更少体积的水溶性介质中溶解。 高
5、渗透性药物：在体内的吸收程度 85%且在胃肠道稳定性良好。 泰科迈医药BCS系统的三个关键因素 系统的三个关键因素 溶解性 当单次给药的最高剂当单次给药的最高剂 量对应的量对应的API在体积在体积 为为250ml（或更少）（或更少）、 pH值在值在1.06.8范围范围 内的水溶性介质中完内的水溶性介质中完 全溶解，则可认为该全溶解，则可认为该 药物为高溶解性。药物为高溶解性。 250ml的量来源于标的量来源于标 准的准的BE研究中受试研究中受试 者服药的一杯水的量者服药的一杯水的量。 肠道渗 透性 制剂溶 出度 渗透性与渗透性与API在人体内 的吸收程度（吸收剂量 的分数，在人体内 的吸收程度
6、（吸收剂量 的分数，不是全身的生 物利用度不是全身的生 物利用度）间接相关， 与）间接相关， 与API在人体肠道膜间 质量转移速率直接相关。 体内的吸收程度在人体肠道膜间 质量转移速率直接相关。 体内的吸收程度85% 以上且药物在胃肠道稳以上且药物在胃肠道稳 定性良好，定性良好，则可说明该则可说明该 药物具有高渗透性。药物具有高渗透性。 在适当的介质中，药物在适当的介质中，药物 溶出度检查能有效区分溶出度检查能有效区分 同一种药物生物利用度同一种药物生物利用度 的差异。在规定介质中，的差异。在规定介质中， 30分钟内分钟内API的溶出均的溶出均 能达到标示量的能达到标示量的85%以以 上为快速
7、溶出；上为快速溶出；15分钟分钟 内内API的溶出均能达到的溶出均能达到 标示量的标示量的85%以上为非以上为非 常快速溶出。常快速溶出。 泰科迈医药二、基于BCS分类的BE豁免 High Solubility High Permeability Low Solubility High Permeability High Solubility Low Permeability Low Solubility Low Permeability 首先，基于BCS分类的BE豁免主要针对口服固体制剂（不包含非口腔吸收型的制剂，如硝酸甘油片）；皮肤给药、肺部吸入给药、阴道给药、直肠给药、鼻腔给药等均不可以
8、BE豁免； 其次，基于BCS分类的BE豁免主要针对口服固体速释（instant release, IR）制剂； 基于BCS分类的BE豁免不适用于口服缓释（extended release，ER）或控释（control release，CR）制剂， ER和CR制剂不得BE豁免； 只有制剂中的API属于BCS I类或BCS III类药物才可以考虑BE豁免。 由此可见，大多数口服固体制剂无法获得BE豁免 BE豁免 泰科迈医药二、基于BCS分类的BE豁免 Low Solubility High Permeability Low Solubility Low Permeability BE豁免 FDA对
9、BCS提出BE研究豁免要求，但需要满足以下条件： 1. 在胃肠道内药物必须稳定 2. IR口服固体制剂中辅料对口服制剂的吸收速度和吸收程度无显著影响 3. 药物治疗指数不得过窄（过窄，则需要评价T 和R两种制剂Cmax 和AUC的个体内差异的比值 f 2值） 4. 药物为非口腔吸收药物 EMA基于BCS的生物等效性豁免原则适用于满足以下条件的 IR 制剂： 1. 药物活性成分属于BCS I 或III 类药物 2. 药物溶出迅速（15min内大于85%） 3. BCS类药物中辅料对其生物利用度无任何影响 4. BCS 类药物受试制剂与参比制剂的辅料性质相同、含量相似 泰科迈医药二、基于BCS分类
10、的BE豁免 Low Solubility High Permeability High Solubility Low Permeability Low Solubility Low Permeability 溶出度：具有快速溶出能力 溶解性：在250 mL或更少的介质中溶解 渗透性：体内吸收程度85% 稳定性：药物在胃肠道稳定性良好 相似性：15分钟溶出均标示量的85%或f 2 50 辅料同：BCS III类药物必须与参比药物的辅料组成相同 基于BCS分类BE豁免关注的要素： 泰科迈医药二、基于BCS分类的BE豁免 Low Solubility High Permeability Low So
11、lubility Low Permeability BE豁免 复 方 制 剂 当口服固体常释的复方制剂中各活性组分均为BCS 类药 物，可按BCS类药物要求申请生物豁免，但应证明各组 分之间以及各组分与所有辅料之间没有药物代谢动力学相 互作用，否则不能申请豁免。 当口服固体常释的复方制剂中各组分均为BCS 类药物或 有BCS 类和BCS 类药物，应按BCS 类药物要求申 请生物豁免，除证明各组分之间无药物代谢动力学相互作 用外，还应证明所有辅料为CFDA已批准的常释制剂常用辅 料。 泰科迈医药三、其他类型的BE豁免 High Solubility High Permeability Low S
12、olubility High Permeability High Solubility Low Permeability Low Solubility Low Permeability 要求活性成分在制剂中完全溶解，且溶液中不含影响药物活性成分吸收的辅料。 仿制药采用了不同的辅料，若这些辅料可能影响其生物等效性，不予批准BE豁免申请。如：山梨醇、甘露醇和木糖醇在胃肠道的吸收较差，可增加肠道渗透压，影响胃肠道中水分的输送和肠道运药时间，从而影响药物吸收。表面活性剂、脂肪酸、壳聚糖等辅料可能改变肠道通透性。 BE豁免-溶液制剂 泰科迈医药三、其他类型的BE豁免 High Solubility Hi
13、gh Permeability Low Solubility High Permeability High Solubility Low Permeability Low Solubility Low Permeability 对于处方相同，但规格不同的同种制剂，高剂量规格已经通过BE试验的，低剂量规格的制剂可以免做BE试验。 BE豁免-低剂量规格的制剂 要求：（豁免三要素） （1）在所采用的剂量范围内，药物在人体内呈线性药动学特征。 （2）低剂量规格的制剂活性成分及辅料成分与已通过BE试 验的高剂量规格制剂具有相似比例。 （3）低剂量规格的制剂的药物体外溶出与已通过BE试验的 高剂量规格制剂
14、具有相同的体外溶出特征。 一般情况是：高剂量规格通过BE，则低剂量规格可BE豁免。 泰科迈医药三、其他类型的BE豁免 High Solubility High Permeability Low Solubility High Permeability Low Solubility Low Permeability 美国FDA有关 盐酸普拉克索片BE的指导原则是：0.25mg规格过BE，则1mg规格可BE豁免。 BE豁免-例外 对于副作用太大，无法用健康受试者做高规格制剂BE试验的药物，若制剂为含量属于小浓度（当浓度小于5%），高效能的药品，可以低规格通过BE，则高规格获得BE豁免（需满足上述B
15、E豁免三要素）。 【例】 盐酸普拉克索片BE（治疗特发性帕金森氏症） 规 格：（1）0.25 mg （2）1.0 mg。 副反应：说明书1%-10%恶心、眩晕、幻觉、精神错乱等。 BE试验：（1）24例受试者0.25mg剂量Fed BE: 无受试者呕吐； （2） 24例受试者1mg剂量Fed BE: 11例受试者呕吐。 泰科迈医药四、空腹四、空腹BE？餐后？餐后BE？(空腹空腹+餐后餐后)BE？ 食物效应 图1 健康受试者空腹与餐后口服受试制剂与 参比制剂的平均血药浓度-时间曲线（空腹 n=70，餐后 n=56， s） 李文博, 丁黎, 等. 高变异药物硫酸氢氯吡格雷片的人体生物等效性及饮食影
16、响J. 中国药学杂志, 2014(16). 【例】高变异药物硫酸氢氯吡格雷片的人体生物等效性及饮食影响 食物使胃液的pH升高，肠液的pH降低，而 氯吡格雷为弱碱性药物，主要在小肠吸收， 肠液pH的减小，可以提高了氯吡格雷的溶 解性，增大了它的溶出度，提高了氯吡格 雷的吸收量。 餐后肝的血流量增大，提高了氯吡格雷的 肝提取回收率； 食物中的物质竞争了氯吡格雷代谢中的羧 酸酯酶，使氯吡格雷的血药浓度增加。 结果：饮食使氯吡格雷的Cmax和AUC分别增大5 倍和 7 倍，Tmax延缓1小时。 泰科迈医药四、空腹四、空腹BE？餐后？餐后BE？(空腹空腹+餐后餐后)BE？ 食物效应机理 生理作用 使胃液的pH升高，肠液的pH降低 影响胃排空和肠蠕动 影响胃酸、胆汁及消化酶的分泌 影响肝脏和小肠的血流量
