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1、生化药现场检查要点交流2015.9.21 北京生化药概述01现场检查关注点02案例分析03内容大纲Part 1生化药概述生化药概述Lorem ipsum dolor sit amet概念生化药一般系指从动物一般系指从动物、植物及微生物中提取植物及微生物中提取、 分离分离、纯化纯化，或用生物化学半合成或用或用生物化学半合成或用 化学合成化学合成、微生物合成或用现代生物技微生物合成或用现代生物技 术制得的具有生物化学活性的一类用于术制得的具有生物化学活性的一类用于 临床治疗的药物临床治疗的药物。多组分生化药从动物的组织从动物的组织、器官器官、腺体腺体、体体 液液、分泌物以及胎盘分泌物以及胎盘、毛毛
2、、皮皮、 角和蹄甲等提取的药物角和蹄甲等提取的药物特点1.1. 组分复杂，非单一成分组分复杂，非单一成分 2.2. 多数组分尚不明确多数组分尚不明确 3.3. 质量控制不同于普通化学药品，质量控制不同于普通化学药品， 不能通过成品质量控制指标有效不能通过成品质量控制指标有效 控制产品质量控制产品质量 4.4. 原料中有效物质含量低原料中有效物质含量低 5.5. 稳定性差；易腐败稳定性差；易腐败 6.6. 不可预期的不良反应不可预期的不良反应原材料的来源动物源性组织和器官心脏：心肌肽、肝脏：核糖核酸、辅酶A骨：硫酸软骨素胃：胃膜素 腺体胸腺：胸腺肽甲状腺：甲状腺素胰腺：胰岛素 体液血液：水解蛋白
3、、小分子氨基酸 其他人源性尿：尿激酶 胎盘：胎盘球蛋白2010年药典收载生化药品品种剂型分布生化药品主要是以注射剂的剂型存在生化药不良反应监测通报情况新药转正标准中国药典2010年版二部国家药品标准化学药品地方标准上升国家标准(如第九、十六册) 卫生部药品标准二部第六册-生化药品第一分册04030201生化药品标准现状生化注射剂分类生化注射剂分类1.1.氨基酸类注射剂氨基酸类注射剂 2.2.核苷类注射剂核苷类注射剂 3.3.多糖类注射剂多糖类注射剂 4.4.多肽蛋白类注射剂多肽蛋白类注射剂 5.5.酶类注射剂酶类注射剂 6.6.脂类注射剂脂类注射剂 7.7.多组分类注射剂多组分类注射剂代表品种
4、代表品种核苷类核苷类利巴韦林、注射用阿昔洛韦、胞磷胆碱钠注射液、三磷酸胞苷二钠注射剂、阿昔 洛韦口服常释制剂、更昔洛韦（钠）注射剂、环磷腺苷胺注射液、环磷腺苷注射 剂多组分类多组分类骨肽注射液、脑蛋白水解物注射液、肝水解肽注射液、小牛血去蛋白提取物注射 剂、注射用促肝细胞生长素、胸腺肽注射剂、肌氨肽苷注射剂、转移因子注射剂多糖类多糖类肝素钠注射剂、香菇多糖注射液、右旋糖酐铁注射液、右旋糖酐（40、70）、低 分子肝素注射剂酶类酶类胰激肽原酶、注射用尿激酶、凝血酶冻干粉、注射用降纤酶（较差）、细胞色素 C注射液多肽蛋白多肽蛋白 类类胰岛素、注射用绒促性素、缩宫素注射剂、垂体后叶注射液、眼氨肽注射
5、液、改 性明胶注射液、鲑降钙素注射剂氨基酸类氨基酸类复方氨基酸注射液（18aa）、盐酸精氨酸注射剂脂类脂类脂肪乳注射液、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射剂临床应用临床应用举例举例心脑血管疾患尿激酶、链激酶等酶类制剂；脑蛋白水解物、小牛血去蛋白提 取物、胸腺肽、GM1糖尿病及并发症胰岛素系列（猪胰岛素、人胰岛素）、人胰岛素类似物（赖脯 胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、胰高血糖素 等）胰激肽释放酶、小牛血去蛋白提取物、糜蛋白酶骨关节炎鲑降钙素、甲状旁腺激素、硫酸软骨素抗病毒胸腺法新、胸腺五肽、利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔 洛韦、阿糖胞苷凝血与抗凝血凝血酶、降纤酶、溶栓酶、肝素系列、
6、低分子肝素系列血容量扩充剂右旋糖酐系列、羟乙基淀粉系列、聚明胶肽系列其他复方氨基酸大输液、脂肪乳等原料的选择和预处理组织及细胞的破碎提取（提取有效成分制成粗品）分离纯化干燥保存制剂生产（非最终灭菌工艺）多组分生化注射剂基本生产工艺介绍多组分生化注射剂基本生产工艺介绍以上各阶段在不同的生化药物制备中，根据所选材料的不同，可 灵活取舍选择使用。预处理预处理不能及时投入工业生产的均需要进行加工，防止存放过程中破坏要提不能及时投入工业生产的均需要进行加工，防止存放过程中破坏要提取的生化药物，同时也便于运输和储存取的生化药物，同时也便于运输和储存通常采用冷冻的方法处理通常采用冷冻的方法处理抑制酶和微生物
7、的作用抑制酶和微生物的作用破坏细胞结构，使细胞膜破裂，有利于细胞内物质提取破坏细胞结构，使细胞膜破裂，有利于细胞内物质提取有机溶剂处理，如乙醇、丙酮有机溶剂处理，如乙醇、丙酮降低动物脏器和组织中水分，利于保存降低动物脏器和组织中水分，利于保存破坏酶，脱水脱脂作用破坏酶，脱水脱脂作用组织细胞破碎组织细胞破碎目的目的方便后续操作方便后续操作使细胞破碎，使生物活性物质充分释放使细胞破碎，使生物活性物质充分释放方法方法机械法，如绞肉机机械法，如绞肉机物理法，如反复冻融、超声波处理、加压破碎物理法，如反复冻融、超声波处理、加压破碎生化或化学法，如采用转移破坏细胞壁的酶生化或化学法，如采用转移破坏细胞壁的
8、酶提取提取利用溶剂对物质的不同溶解度，从混合物中分离出一种或几种组分利用溶剂对物质的不同溶解度，从混合物中分离出一种或几种组分的过程的过程提取条件提取条件溶剂配比溶剂配比PHPH值值温度温度时间时间分离纯化分离纯化有机溶剂沉淀法有机溶剂沉淀法离心离心层析层析超滤超滤药品质量标准存在的问题较多药品质量标准存在的问题较多, ,多多 组分类生化药注射剂的质量控制是组分类生化药注射剂的质量控制是 难点难点。质量状况一般质量状况一般。多肽蛋白类、多肽蛋白类、 多组分类多组分类3由于近两年连续对其质量进行监控由于近两年连续对其质量进行监控， 质量提高较快；低分子肝素问题较质量提高较快；低分子肝素问题较 多
9、多，质量一般质量一般。多糖类中 的肝素2合成类药品合成类药品，相对来说质量标准上相对来说质量标准上 存在的问题比较少；产品质量较好存在的问题比较少；产品质量较好。氨基酸和核 苷酸类1多组分生化注射剂国评抽验结果分析Part 2多组分生化药检查要点多组分生化药检查要点Lorem ipsum dolor sit amet体系控制原材料质量原材料质量工艺过程工艺过程 控制控制原液的质量原液的质量药品质量管药品质量管 理体系理体系0101020203030404制剂生产制剂生产过程与化学制剂类似，但营制剂生产过程与化学制剂类似，但营养丰富，易滋生微生物养丰富，易滋生微生物原液生产原液非单一成分，多种组
10、分组成，中间产品质原液非单一成分，多种组分组成，中间产品质量控制缺少安全性及有效性指标。细小的工艺量控制缺少安全性及有效性指标。细小的工艺变化，导致物质基础变化变化，导致物质基础变化原材料选择、预处理原材料选择、预处理原材料主要来自生物体，个体差异以及原材料主要来自生物体，个体差异以及原材料生产未纳入药品管理原材料生产未纳入药品管理生化类注射剂为高风险产品推荐方法：动态检查动动 态态1原液关键项 目动态检验生化提取、 纯化过程动 态、原材料动态取 样，关键项目 企业动态操作主要关注方向主要关注方向真实性真实性包括供应商信息、包括供应商信息、GMPGMP相关记录等的真实性相关记录等的真实性合规性
11、合规性使用的原材料与标准及注册批准相一致使用的原材料与标准及注册批准相一致处方、工艺与注册批准及工艺验证相一致，确认是否存在外购中间体或成处方、工艺与注册批准及工艺验证相一致，确认是否存在外购中间体或成品原料的情况品原料的情况GMPGMP符合性符合性是否将原材料选择及原液生产过程控制纳入企业质量管理是否将原材料选择及原液生产过程控制纳入企业质量管理体系体系安全性安全性对于原液质量标准中缺少安全性指标的产品，结合企业原材对于原液质量标准中缺少安全性指标的产品，结合企业原材料及工艺控制情况，综合评估产品安全性料及工艺控制情况，综合评估产品安全性原材料控制存在的问题1历史原因造成产品历史原因造成产品
12、 注册过程对原材料注册过程对原材料 要求宽泛要求宽泛2生产企业原材料内生产企业原材料内 控标准简单控标准简单3生产企业供应商审生产企业供应商审 计不足计不足多组分生化药注射剂基本技术要求明确动物来源，为检疫合 格的健康动物证明明确动物的种属、年龄、采集 时间等要求，降低个体差异， 保证有效成分含量相对一致定点饲养，保证动物健康状 况一致性原材料控制检查要点主要依靠供应商审计，及对票据 的追溯性检查，必要时进行上游现场检查合规性方面：合规性方面：确认实际外购原材料与注册批准的原材料是否保持一致；确认实际外购原材料与注册批准的原材料是否保持一致；原材料购进量是否与生产原材料购进量是否与生产、销售量
13、相匹配；销售量相匹配；不允许外购已批准上市的多组分生化药原料药不得采用外购的中间体不允许外购已批准上市的多组分生化药原料药不得采用外购的中间体（包括浓缩液等包括浓缩液等）制备生化药注射剂制备生化药注射剂。原材料控制方面检查GMPGMP符合性方面：符合性方面：动物检疫合格证是否与原材料购进票据动物检疫合格证是否与原材料购进票据、记录相匹配记录相匹配供应商管理是否符合供应商管理是否符合GMPGMP要求要求，对于影响原材料质量的关键内容是否对于影响原材料质量的关键内容是否约定约定是否存在隐瞒供应商的情形是否存在隐瞒供应商的情形原材料批次划分是否准确原材料批次划分是否准确，取样代表性是否进行评估取样代
14、表性是否进行评估原材料控制方面检查GMPGMP符合性方面：符合性方面：是否按照标准对原材料进行逐批全项检验；是否按照标准对原材料进行逐批全项检验；是否对原材料存放条件是否对原材料存放条件、时限进行考察时限进行考察，并遵照执行；并遵照执行；是否对原材料反复冻融进行考察；是否对原材料反复冻融进行考察；工艺控制存在的问题1未严格按照批准未严格按照批准的处方、工艺组的处方、工艺组织生产织生产2注册批准工艺缺注册批准工艺缺少病毒灭活工艺，少病毒灭活工艺，工艺过程控制参工艺过程控制参数不具体数不具体3避免污染、交叉避免污染、交叉污染意识不足污染意识不足工艺控制检查要点主要依靠全过程动态生产、中间产 品检验
15、过程，评估企业提取过程真实性合规性方面：合规性方面：随意增大投料量或存在非法添加的问题；记录真实性问题随意增大投料量或存在非法添加的问题；记录真实性问题工艺控制方面检查GMPGMP符合性方面：工艺验证中未对提取符合性方面：工艺验证中未对提取、分离纯化分离纯化、超滤或浓缩等关超滤或浓缩等关键工艺参数进行验证键工艺参数进行验证，未将提取过程纳入本企业质量管理体系未将提取过程纳入本企业质量管理体系。未对原液各工序的生产时限进行确认未对原液各工序的生产时限进行确认原液返工工艺未经考察原液返工工艺未经考察未对病毒灭活工艺进行验证；病毒灭活验证中指示病毒的选择不具有未对病毒灭活工艺进行验证；病毒灭活验证中
16、指示病毒的选择不具有代表性代表性工艺控制方面检查GMPGMP符合性方面：符合性方面：多个生化产品共线生产时多个生化产品共线生产时，设备清洁验证不足设备清洁验证不足原液包装容器的密封性未经确认原液包装容器的密封性未经确认原液包装容器清洁灭菌未进行验证原液包装容器清洁灭菌未进行验证终端除菌过滤滤芯多品种共用终端除菌过滤滤芯多品种共用，且未对清洁方式且未对清洁方式、效果进行验证效果进行验证123主要组分含量的检测法主要组分含量的检测法 专属性不强，主要组分专属性不强，主要组分 与有效成分或活性成分与有效成分或活性成分 缺少对应关系；缺少必缺少对应关系；缺少必 要的安全性指标要的安全性指标有效成分、杂质量、安有效成分、杂质量、安全性指标批间不均匀全性指标批间不均匀对原液稳定性缺少对原液稳定性缺少必要的考察必要的考察原液质量控制存在的问题原液质量控制存在的问题原液质量控制检查要点确定企业对法定标
