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1、心血管创新医疗器械技术审评要求解读 -BRS & TAVI 1 生物可吸收支架 动物实验技术审评要求 临床试验技术审评要求 可行性试验要求 确证性试验要求 经导管植入式心脏瓣膜临床试验技术审评要求 2 生物可吸收支架 3 生物可吸收支架设计理念 血管的支撑仅是一种临时的需求，冠脉支架并不需要与患者终身相伴，术后个月便已完成使命 支架平台由高分子材料/金属制成 生物可吸收支架作为一种“临时性支架”，早期维持有效的血管支撑 4 预定的时间内降解 降低持续性机械牵拉，恢复血管对生理刺激的自然反应，可能有助于血管的晚期扩张性，促进晚期血管良性重构 降低异物炎性反应等风险，有望减免长期服用双联抗血小板药
2、 不妨碍再次进行血运重建(PCI 和CABG) 与非侵入性影像诊断技术(MR/CT) 兼容，可应用这些技术进行随访 5 生物可吸收支架平台 高分子支架平台 聚（L-丙交酯）PLLA 可降解镁合金支架平台 可降解铁基合金支架 6 公公 司司 支架名称支架名称 研究阶段研究阶段 是否已上是否已上 市市 研发研发 临床前临床前 临床试验临床试验 境外境外 境境 内内 KyotoKyoto MedicalMedical IgakiIgaki- -TamaiTamai 否否 否否 BiotronikBiotronik DreamsDreams 否否 否否 AbbottAbbott AbsorbAbsor
3、b 是是 否否 ArtArt ArtArt1818AZAZ 否否 否否 RevaReva MedicalMedical ResolveResolve 否否 否否 XenogenicsXenogenics IdealIdeal BiostentBiostent / / 否否 否否 OrbusOrbus NeichNeich AcuteAcute / / 否否 否否 ElixirElixir DesolveDesolve 是是 否否 AmaranthAmaranth AmaranthAmaranth PLLAPLLA / / 否否 否否 S S3 3V V AvatarAvatar / / 否否
4、否否 MerilMeril MeResMeRes / / 否否 否否 ZorionZorion MedicalMedical ZirionZirion BRSBRS / / 否否 否否 深圳先健深圳先健 LifetechLifetech IronIron / / 否否 否否 上海微特上海微特 XinsorbXinsorb 否否 否否 7 生物可吸收支架动物实验 8 在开展动物实验研究前建议对产品的体外降解特征及机械性能变化特征进行系统的研究 同以金属支架为平台的冠状动脉药物洗脱支架相比，除应完成必要的动物实验研究外，还应对产品在体内的降解特征进行充分评价 必要的动物实验研究 包括药代动力学、药
5、物洗脱同组织反应的关系等研究 9 在开展动物实验研究时，建议考虑以下因素（包括但不限于）： 动物模型的选择 动物实验持续时间 评价标准 10 动物模型考虑因素 产品的降解行为影响因素 代谢 循环 植入部位 体温等 动物和人体血管对支架植入应答存在差异 11 建议选择动物模型时 详细说明选择实验动物的原因 实验动物数量应保证结果分析具有统计学意义 如选择的动物模型对于产品应用于人体的安全性分析具有缺陷，应对研究结果的影响进行详细说明 12 早期研究 降解周期 机械性能 降解产物同组织的相容性 可选择小的动物模型 兔子 大鼠 兔髂动脉 降低企业风险 13 完成初步的动物实验安全性评估后 猪冠状动脉
6、植入模型 血管尺寸 解剖学特征 新生内膜生长 与人体冠状动脉相近 降解规律 机械性能 降解产物同组织的相容性 14 动物实验研究用于评估产品的生物学应答和安全性以及产品在体内的降解规律 建议根据产品的降解周期选择研究持续时间，且应提供合理的依据 动物实验应能观察到产品降解特征且应观察到产品完全降解、吸收 建议在研究中选择多个观察时间点，不同指标的观察时间点的设定应有合理依据 15 动物模型和人体之间损伤和愈合应答的差异 不同药物洗脱支架系统设计可能不同 不能明确推荐最终长期随访时间点 用于评估晚期效果 降解特征的动物模型研究的 16 推荐术前影像学评估 以植入适当直径的支架，避免尺寸过大引起的
7、过度血管损伤 推荐术后进行适当的影像学评估 表征产品的降解特征 如有必要建议进行血管功能评价 17 实验动物进行完整的尸检 大体和详细的组织病理学检查 评估指标包括但不限于 新生内膜的形态特征和新生内膜覆盖支架支柱的程度 内皮化的程度；中层和外膜的改变（比如坏死、中层变薄或细胞构成的丧失） 钙化的位置和严重程度 血管壁结构完整性丧失 18 评估指标包括但不限于 新生内膜、中层和外膜中炎症反应和纤维化的特征鉴定 支架降解等 19 建议对产品置入动物体内后的降解特征如分子量降低特征进行评价 动物实验研究中，建议对任何临床相关的安全性事件进行观察，如血栓形成、心肌梗死、动脉瘤、穿孔等 动物实验中如发
8、生动物死亡，应详细分析死亡的原因，分析同器械相关性 动物实验结果能够充分地说明产品的安全性和初步可行性时，方能开展首次人体试验 20 生物可吸收支架临床试验技术审评要求 21 用于医疗器械注册管理办法规定需在中国境内进行上市前临床试验的生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架 适用于平台为生物高分子材料的生物可吸收生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架的临床试验 对于其他产品，可参考本指导原则中适用的内容开展临床试验 如支架中含有生物技术成分（如细胞或基因治疗、单克隆抗体等） 其他生物材料支架平台（如可降解金属镁或铁等）制成的支架 22 符合医疗器械临床试验质量管理规范及其他相关法律、法规的规定 进行上市前临床
9、试验的生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架应已完成必要的、科学的实验室研究和动物实验验证 需重点关注产品在体内外的吸收特征 临床前研究结果应可基本证明产品的安全性和初步可行性 23 可行性试验 确证性试验 24 进行确证性试验前，应首先进行可行性试验研究 以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息 可行性试验应有清晰和明确的研究目标 25 以下情况需要进行可行性试验 申请人尚无生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架批准上市，申报产品为企业首次拟申请上市的生物可吸收药物支架产品 申请人已有生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架批准上市，申报新的生物可吸收药物支架产品上市，但产品中药物（包括采用新的衍生
10、物）、涂层（成分、比例等）、高分子聚合物支架平台（成分、比例等）与已批准产品相比发生改变时 26 设计可行性试验方案时建议注意以下几点： 可行性试验可为单个或系列试验 可不设立对照组 受试人群的选择应是适应证目标人群中临床症状简单、耐受能力强、临床操作安全的人群 首次应用于人体试验研究的可行性试验的样本量一般不应少于30例，初步观察产品的安全性和可行性 27 设计可行性试验方案时建议注意以下几点： 可行性试验应以安全性评价为主要目的，建议特别关注 30天及180天靶病变失败率（Target Lesion Failure，TLF）/器械相关的复合终点（Device oriented Compsi
11、te Endpoints，DoCE） 至少6个月的晚期管腔丢失(Late Loss) 可行性试验中建议对产品在人体内吸收情况进行评价，如采用光学相干断层扫描（OCT）评估产品的吸收特征 产品注册时提供长期研究数据 28 设计可行性试验方案时建议注意以下几点： 可行性试验中出现的任何不良事件应如实记录，对于严重不良事件应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验 29 可行性试验结束后，申请人决定开展确证性试验或重新开展可行性试验 30 确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验，应采用前瞻性的多中心试验 确证性试验方案
12、设计应以科学性和安全、有效为基本原则，主要研究终点应选择具有临床意义的主要评价指标，并根据对照用医疗器械的该指标循证医学资料做出检验假设并计算样本量 由两个临床试验组成 随机对照试验 单组目标值试验 31 境内产品 随机对照试验 阳性对照-公认疗效较好的同类产品 目前：可采用DES 将来：主要功能原理一致的BRS 以至少12个月晚期管腔丢失（Late Loss）为主要研究终点 试验组：对照组=1:1 样本量不少于200对 32 单组目标值试验 至少12个月靶病变失败率（TLF）为主要研究终点 样本量应不少于1000例 其中部分病例可来源于随机对照试验的试验组 试验总样本量应在具有统计学意义基础
13、上不少于1200例 两个临床试验的研究假设均需成立 33 除此之外，在随机对照试验中需预设一亚组 行光学相干断层扫描（OCT）观察产品的降解情况 该亚组样本量应不少于40对 产品注册时需提交亚组至少24个月的OCT分析数据 34 已在原产国/生产国获准上市情况下申请进入中国市场 若在境外已完成了设计良好的、前瞻性的临床试验，且在同一试验方案下试验组样本量不少于800例，则提供产品在中国境内开展的随机对照试验研究资料 境内、外的临床试验方案设计基本一致，如 入组/排除标准 随访时间及事件定义等 35 阳性对照-公认疗效较好的同类产品 以至少12个月晚期管腔丢失（Late Loss）为主要研究终点
14、 试验组：对照组=1:1 样本量不少于200对 36 注意： 境外临床试验需提供12个月的靶病变失败率（TLF）结果 还需提供 境内进行OCT检查的相关临床亚组试验数据，评价产品的内皮覆盖以及吸收特性 样本量应不少于40对 产品注册时需提交亚组至少24个月的OCT分析数据 37 注意： 若境外临床试验资料未能达到上述要求，应参照境内同类产品的临床试验要求开展研究 38 次要研究终点举例 即刻器械/手术成功率 死亡 心肌梗死 靶血管血运重建（Target Vessel Revascularization，TVR） 支架内血栓 心绞痛 39 血管舒缩功能 不同的产品，其临床试验评价指标不同，因此临
15、床试验评价指标的选择应具有医学文献资料支持，并有医学共识 40 经导管植入式心脏瓣膜临床试验 技术审评要求 41 治疗方法 外科主动脉瓣置换手术-金标准 约有1/3的患者 由于各种因素如钙化、严重共患疾病等导致外科手术风 险较高而不能进行瓣膜置换 不接受治疗其生存率较低，症状出现后前两年死亡率约 50% 42 0% 100% 70 2% 12% 28% 64% 未接受治疗 接受治疗 (岁) 1992年，Anderson 等人进行了经导管植入式心脏瓣膜的动物试验，证实了该方法的可行性 2002年，Cribier等人报告了采用顺行经中隔入路的首例人体试验结果，随后该技术由Edwards公司进行了进一步的改进 43 2004年，Grube等人开展了自扩张式的CoreVale经导管主动脉瓣膜的可行性研究 随着TAVI技术不断完善，TAVI手术总例数已超过17万例 44 0 20,000 40,000 60,000 80,000 100,000 120,000 2011 2012 2013 2014 2,000 10,00
