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1、临床试验设计中的临床试验设计中的 统计学统计学问题问题李卫李卫 国家心血管病中心医学统计部国家心血管病中心医学统计部 阜外心血管病医院阜外心血管病医院样本和总体样本和总体总体总体样本样本基于样本基于样本 资料的推论资料的推论对总体规律的推断对总体规律的推断例：所有肝癌例：所有肝癌 病人病人例：在一个临例：在一个临 床试验中床试验中90例例 肝癌病人肝癌病人例：试验器械例：试验器械 提高了试验组提高了试验组 肝癌病人的生肝癌病人的生 存率存率试验器械提高所有试验器械提高所有 肝癌病人的生存率肝癌病人的生存率生物统计：确保试验设计科学、合理、试生物统计：确保试验设计科学、合理、试 验结果可靠验结果
2、可靠 由具有临床试验经验的、专业资质的生物由具有临床试验经验的、专业资质的生物 统计学人员负责（试验统计学家）统计学人员负责（试验统计学家） 全程参与临床试验全程参与临床试验（试验设计、实施、数据管理、统计）（试验设计、实施、数据管理、统计）统计在医疗器械临床试验中的作用统计在医疗器械临床试验中的作用试试验设计时应考虑的统计学问题验设计时应考虑的统计学问题研究方案研究方案研究假设和试验设计类型研究假设和试验设计类型主要疗效主要疗效/ /安全性评价指标安全性评价指标多终点问题多终点问题对照组的选择对照组的选择偏倚的控制措施（随机、盲法）偏倚的控制措施（随机、盲法）样本量样本量临床试验方案临床试验
3、方案主要内容主要内容 研究目的、研究假设、主要疗效评价研究目的、研究假设、主要疗效评价 指标、评价方法、样本量计算依据、具体指标、评价方法、样本量计算依据、具体 实施过程、数据收集、数据管理、质量控实施过程、数据收集、数据管理、质量控 制、统计分析方法）制、统计分析方法）经过伦理委员会批准经过伦理委员会批准研究假设研究假设由研究问题及前期工作产生由研究问题及前期工作产生无研究假设！无研究假设！最常见问题最常见问题8Valsartan Heart Failure Trial Val-HeFT研究研究研究目的研究目的: :评估在标准抗心衰治疗的基础上评估在标准抗心衰治疗的基础上, ,加用加用缬沙坦
4、对心缬沙坦对心 衰患者心血管发病率、死亡率和生活质量的长期衰患者心血管发病率、死亡率和生活质量的长期 影响影响治疗方案治疗方案 所有患者入组前均接受所有患者入组前均接受2周以上的标准抗心衰治周以上的标准抗心衰治 疗；入组后在原治疗基础上疗；入组后在原治疗基础上加用安慰剂或代文加用安慰剂或代文 40mg bid Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667- 1675.研究问题及假设的产生研究问题及假设的产生 PICO原则原则明确以下四个要素：明确以下四个要素：Participants: （P）研究对象特征）研究对象特征Interventions: （I）研究的干
5、预措施或暴露因素）研究的干预措施或暴露因素Comparator: （C）研究的对照）研究的对照Outcomes: （O）评价的结局）评价的结局XX治疗效果评价的治疗效果评价的PICO?SAVOR研究：评估糖尿病患者治研究：评估糖尿病患者治 疗期间心血管风险疗期间心血管风险随着对糖尿病药物远期心血管安全性的忧虑不断增随着对糖尿病药物远期心血管安全性的忧虑不断增 加，美国食品药品管理局（加，美国食品药品管理局（FDA）已就药物批准前）已就药物批准前 后的心血管风险评估颁布了新指南。要求新药的心后的心血管风险评估颁布了新指南。要求新药的心 血管风险不得超过现有药物相关风险的血管风险不得超过现有药物相
6、关风险的30%。假设：新型假设：新型糖尿病药物（糖尿病药物（I）应较应较现有药物（现有药物（C）有有 明确优势，并且应在对明确优势，并且应在对糖尿病患者（糖尿病患者（P）的心血管健的心血管健 康康无害无害（O1）或有益或有益（O2）的条件下降低血糖。的条件下降低血糖。 (Drucker and Goldfine 2011, Lancet)非劣效非劣效优效优效优效优效 非劣效非劣效研究目的研究目的主要主要目的目的安全性安全性 沙格列汀与安慰剂比较沙格列汀与安慰剂比较，不增加，不增加T2DB主要终点主要终点 事件（事件（心血管死亡、心梗、缺血性中风心血管死亡、心梗、缺血性中风）发生）发生 率率有效
7、性有效性 沙格列汀与安慰剂比较沙格列汀与安慰剂比较，显著降低，显著降低T2DB主要终主要终 点事件（心血管死亡、心梗、缺血性中风）发点事件（心血管死亡、心梗、缺血性中风）发 生率生率SAVORScirica BM et al. Am Heart J 2011; 162: 818-825.研究目的和研究设计类型研究目的和研究设计类型决定研究设计类型决定研究设计类型 - - 单组单组( (观察研究、注册研究等）：单观察研究、注册研究等）：单 纯观察纯观察 - - 多组（比较研究）：优效、非劣、等多组（比较研究）：优效、非劣、等 效，评价组间差异效，评价组间差异优效性设计优效性设计(Superior
8、ity(Superiority）经典临床研究目的，证明经典临床研究目的，证明新药物新药物 / 医疗器械医疗器械 / 治疗方法，治疗方法，优于优于阳性药物（安慰剂）阳性药物（安慰剂）/ 医疗器械医疗器械 / 标准治疗标准治疗 方法方法评价方法评价方法 P值值 可信区间法：表示总体均数或率的变化范围可信区间法：表示总体均数或率的变化范围（Confidence Interval, CI） 95%CIs: 出错的概率出错的概率 5% 例：有效率：例：有效率：80%（95%CI: 68% - 87%）优效性设计评价方法优效性设计评价方法高优指标（有效率）高优指标（有效率）组间疗效差（组间疗效差（T-C）
9、的）的95%CI的的下限下限0低优指标（事件发生率）低优指标（事件发生率）组间疗效差（组间疗效差（T-C）的）的95%CI的的上限上限 -M低优指标低优指标两组疗效差两组疗效差/风险比的风险比的95%可信区间上限可信区间上限 33最大尿流率最大尿流率3mL/s3mL/s安慰剂安慰剂41/92(45%)41/92(45%)21/92(23%)21/92(23%)10mg 10mg 36/89(40%)36/89(40%)25/88(28%)25/88(28%)30mg30mg38/85(45%) 38/85(45%) 17/82(21%)17/82(21%)60mg 60mg 36/85(42%
10、) 36/85(42%) 20/80(25%)20/80(25%)主要评价指标（主要终点）主要评价指标（主要终点）尽量设置尽量设置唯一的唯一的主要评价指标主要评价指标 其余指标其余指标 一律归入次要疗效指标一律归入次要疗效指标样本量仅基于主要指标！样本量仅基于主要指标！SAVOR研究研究 (Scirica, et al. 2011)多终点应对策略多终点应对策略Bonferroni 调整调整 2 test: significance level = 0.05/2 = 0.025 5 test: significance level = 0.05/5 = 0.01其他方法其他方法: Simes,
11、Holms, Hochberg,对照组对照组一个好的临床试验应该设置对照组一个好的临床试验应该设置对照组将可评价偏倚降到最低将可评价偏倚降到最低以便可以清楚、客观的评价器械的疗效以便可以清楚、客观的评价器械的疗效是否有对照？是否有对照？例：例：研究某药物治疗铅中毒的驱铅效果研究某药物治疗铅中毒的驱铅效果 将铅中毒工人脱离现场后住院治疗的结将铅中毒工人脱离现场后住院治疗的结 果列出来分析，发现无论是“血铅”还是“果列出来分析，发现无论是“血铅”还是“ 尿铅”的数值，治疗后都明显低于治疗前，尿铅”的数值，治疗后都明显低于治疗前， 得出差异有统计学意义的结论得出差异有统计学意义的结论问题：自身对照研
12、究，未排除患者自动排泄问题：自身对照研究，未排除患者自动排泄 的影响，将人体自身排泄的血铅量和尿铅量的影响，将人体自身排泄的血铅量和尿铅量 都归功于驱铅药物的效果都归功于驱铅药物的效果通过症状评分和最大尿流率评价的有效率通过症状评分和最大尿流率评价的有效率安慰剂与三个剂量组统计学上没有明显差异安慰剂与三个剂量组统计学上没有明显差异药物剂量药物剂量患者改善比例患者改善比例症状评分症状评分33最大尿流率最大尿流率3mL/s3mL/s安慰剂安慰剂41/92(45%)41/92(45%)21/92(23%)21/92(23%)10mg 10mg 36/89(40%)36/89(40%)25/88(28
13、%)25/88(28%)30mg30mg38/85(45%) 38/85(45%) 17/82(21%)17/82(21%)60mg 60mg 36/85(42%) 36/85(42%) 20/80(25%)20/80(25%)对照的选择对照的选择对照人群对照人群 - - 对照人群应与研究人群在重要的患者对照人群应与研究人群在重要的患者 特征和影响因素上是可比的特征和影响因素上是可比的- - 除了使用的器械不同外，其它方面应除了使用的器械不同外，其它方面应 尽可能相同（基线均衡）尽可能相同（基线均衡）对照产品？对照产品？阳性对照阳性对照（非劣效非劣效/ /等效性试验等效性试验）目前临床正广泛使
14、用的目前临床正广泛使用的、对相应适应症对相应适应症 的疗效已被证实的疗效已被证实、得到社会公认的有效得到社会公认的有效 器械器械阴性对照阴性对照（优效性试验优效性试验）安慰器械安慰器械（但必须符合伦理学要求但必须符合伦理学要求）对照方式对照方式平行对照平行对照平行对照（平行对照（最常见最常见） 试验组与对照组试验组与对照组同时开始、同时结束同时开始、同时结束，两组受试者，两组受试者 在试验中处于相同的条件，唯一的不同点是各组所在试验中处于相同的条件，唯一的不同点是各组所 使用的器械不同使用的器械不同器械器械1 1器械器械2 2A AB B入组入组试验终点试验终点A AB B器械器械1 1 器械
15、器械1 1器械器械2 2 器械器械2 2 对照方式对照方式交叉对照交叉对照洗脱期洗脱期试验终点试验终点洗脱期的确立原则：没有第一次治疗的残余效果洗脱期的确立原则：没有第一次治疗的残余效果对照方式对照方式历史对照历史对照现在现在前瞻性前瞻性临床试验临床试验过去研究过去研究将来将来过去过去历史对照历史对照 一组患有相同疾病的、非同时进行同类器一组患有相同疾病的、非同时进行同类器 械治疗的患者（文献械治疗的患者（文献/ /原始数据对照）原始数据对照）对照方式对照方式历史对照历史对照选择历史对照的原因选择历史对照的原因 - - 节约经费节约经费 - - 缩短临床试验实施时间缩短临床试验实施时间 - -
16、 对照试验的可行性对照试验的可行性历史对照的不足历史对照的不足历史对照是最难保证研究人群具有可比性的历史对照是最难保证研究人群具有可比性的尤其当研究人群与对照人群存在尤其当研究人群与对照人群存在 - - 研究时间、地点严重不同研究时间、地点严重不同 - - 研究者的治疗水平不同研究者的治疗水平不同 - - 病人的营养状况、社会经济水平不同病人的营养状况、社会经济水平不同 - - 人种不同人种不同很可能将疗效的差异错误的归功于干预的效果很可能将疗效的差异错误的归功于干预的效果对照方式对照方式平行对照（最简单、最常用）平行对照（最简单、最常用）交叉对照（注意洗脱期效应）交叉对照（注意洗脱期效应）自身前后对照（最好不用）自身前后对照（最好不用）- - 无
