口服固体制剂辅料的

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1、口服固体制剂辅料的口服固体制剂辅料的 研究与应用研究与应用安徽中医学院 药剂教研室 胡容峰安徽中医学院 药剂教研室 胡容峰 电话电话:0551:0551- -5169222 139551730515169222 13955173051安徽安徽 淮南淮南20092009年年7 7月月1111日日?背景资料背景资料(企业与产品企业与产品)?我国辅料发展的现状和机遇我国辅料发展的现状和机遇?新辅料的研究途径与现状新辅料的研究途径与现状?口服固体辅料的研究与应用口服固体辅料的研究与应用?辅料研究与应用工作简介辅料研究与应用工作简介?辅料在药品研发与质量控制的应用实例辅料在药品研发与质量控制的应用实例

2、SH是怎样的一个企业是怎样的一个企业? SH在制药领域辅料行业的 贡献是什么在制药领域辅料行业的 贡献是什么?SH药用辅料药用辅料填充剂填充剂:微晶纤维素乳糖淀粉预胶化淀粉可溶性淀粉糊精微晶纤维素乳糖淀粉预胶化淀粉可溶性淀粉糊精粘合剂粘合剂:?聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)?羧甲基纤维素钠 (CMC-Na)?羟丙基甲基纤维素 (HPMC)SH 药用辅料药用辅料崩解剂崩解剂:羧甲基淀粉钠 (CMS-Na) SA(Spherical Agglomeration method);ESD（Emulsion Solvent Diffusion method，ESDESD（Emulsion Solvent D

3、iffusion method，ESD）乳化溶剂扩散法形成微球的过程药物乳滴分散在液 体介质中药物、辅料、溶剂混合 液不良溶剂良溶剂，氯仿microsponge水水杨酸湿式制粒三相图乳化溶剂扩散法是否 也可以作出相图，找 到成球溶剂比范围乳化溶剂扩散法是否 也可以作出相图，找 到成球溶剂比范围Science， 1982，216(4):1127-1128EC溶解性能考察?EC在氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯中易溶，在乙 醇、甲醇、正丙醇、丙酮中溶解，在水中几乎不 溶；?根据预试验，选择乙醇丙酮的混合溶液为良溶剂 溶解EC，氯仿作架桥剂，0.04%的SDS水溶液作不 良溶剂。EC20 CP 氯 仿二氯

4、甲烷乙 醇甲 醇正丙 醇乙酸 乙酯水丙 酮EC20 CP 氯 仿二氯 甲烷乙 醇甲 醇正丙 醇乙酸 乙酯水丙 酮溶解 度 （ml/ g）9.5936202410.5 10420EC溶液体系相图制备 溶液的配制： 取适量苏丹3加入氯仿中，备用（苏丹易溶 于有机溶剂，呈红色，难溶于水）。 配制丙酮/乙醇（V/V）3：2的良溶剂，备 用。 测定方法 为取得较完整相图，将0.04%SDS水溶液与 含苏丹红的氯仿溶剂按9：1，8：2，7： 3，6：4，5：5，4：6，3：7，2：8，1：9 的质量比配制混合溶液，用滴定管滴加良 溶剂，至有红色液滴均匀分散，为相分离 点。为使所制相图区域较为完全，将水-良

5、 溶液，按9：1，8：2，7：3，6：4，5：5 的质量比混合为滴定底液，滴加含苏丹红 的氯仿溶剂补充相分离点。将两组数据合 并，得到较为全面的氯仿-丙酮/乙醇-SDS 水溶液三相图相分离区成球范围的寻找为了方便研究，在上述三相溶液 绘制的相图分离区基础上，以良溶 剂的量不变为一组， EC浓度以在良 溶剂中浓度计算，保持组内EC浓度 一定，改变组内不良溶剂和架桥剂 的量，考察EC成球性，绘制成球范 围。乳化溶剂挥发法制备EC成球范围相图反应条件：取一定量的良溶剂和架桥 剂混合，加入适量EC，超声溶解，缓 慢滴加入搅拌状态的30 20mL0.04%SDS水溶液中，反应20Min后 补液30mL，

6、继续搅拌30min，取出，过 滤，放在显微镜下观察。：互溶区，空心球；：不互溶区，有 空心球和不规则球形；：密实小球； ：乳滴不能固化：互溶区，空心球；：不互溶区，有 空心球和不规则球形；：密实小球； ：乳滴不能固化溶剂的三相图用来解释良溶剂从乳滴扩散入分散介质的现象。EC成球机理EC在不良溶剂SDS水溶液中形成微球的过 程为，溶解于一定比例的良溶剂和架桥剂混 合溶液中的EC，滴加入恒温搅拌的SDS水溶液 中。滴加进入水溶液的EC溶液被搅拌形成乳 滴，最初乳滴中的良溶剂向不良溶剂中扩 散，而架桥剂由于与不良溶剂的不相溶性， 无法向外扩散，使EC乳滴保持球型。随着不 良溶剂中扩散进入的良溶剂的增

7、多，架桥剂 开始向外界的良溶剂中扩散，乳滴逐渐固 化。不同反应条件下成球形状同时，分别 考察了不同水 量、SDS浓 度、温度，搅 拌速度与反应 时间对微球成 型的影响。不溶区内制得微球100mL不良溶剂成球10反应成球50反应成球微球粒径该实验装置的优点是：带有推进式搅拌，在容器壁上装有 三个挡板以增强纵向运动，即纵向运动与经向运动相结 合，提高微球的球形度。我们会结合实验室实际进一步优 选实验装置。该实验装置的优点是：带有推进式搅拌，在容器壁上装有 三个挡板以增强纵向运动，即纵向运动与经向运动相结 合，提高微球的球形度。我们会结合实验室实际进一步优 选实验装置。微球粒径2、溶媒体系对微球粒径

8、的影响 通过预实验首先确定了良溶剂乙醇和架 桥剂氯仿的比例为1:1.保持两者的比例 不变，固定其它因素，考察良溶剂乙 醇和架桥剂氯仿用量对减小微球粒径 的影响。表四、表五分别为溶媒量考 察和粒径分布情况。微球粒径微球粒径处方EC (g)氯仿 (ml) 乙醇 (ml) SDS水溶液 (ml) 分散剂 (g) 实验装置收率 (%) 12.0559000层析缸74.0322.010109001.2层析缸74.5832.015159001.2层析缸75.41用筛分法测定微球的粒径，用重量百分数分布表示 其粒径分布，绘制累积分布图。选择的标准筛为 20、40、60、80、100、120、160、200目

9、。微球粒径粒径粒径(m)处方处方180250 150180 125150 85125 sum 11.930001.93224.5819.947.296.1157.92310.0116.7511.4122.9461.113、搅拌速度对微球粒径的影响固定其它条件，考察搅拌速度分别为500rpm、 700rpm、1100rpm、1500rpm对微球粒径的影 响。粒径(m)m) 转速18025015018012515085125sum收率 （）61.5266.3470.5663.895007.153.75 1.387.1719.4570015.9611.837.6013.4648.85110017.9

10、014.227.7117.3657.1915009.1415.9213.3320.7159.10试验表明：搅拌速度过低，高分子材料易在容器 底部成团状，所得微球粒径较大，外形不规则。 搅拌速度过大，溶液易飞溅，外加机械力大于结 晶间结聚力，微球破碎难于成形。在一定范围内 搅拌速度增加，剪切力增加，微球粒径减小。因 此选择适宜的转速，可以得到均匀圆整、粒径满 意的微球。4、4、不良溶剂不良溶剂（0.008%SDS水溶液0.008%SDS水溶液）的用量对微球粒径 影响）的用量对微球粒径 影响 。固定其它条件，考察不良溶剂用量分别为 300ml、600ml、900ml对微球粒径的影响。粒径(m)m)

11、用量18025015018012515085125sum收率 （）30014.7117.9012.3015.5560.4657.3960015.9915.8013.8212.5258.1379.1390013.4115.2220.0316.6565.3169.14分析：不良溶剂的用量对于微球粒径影响不 大，但以搅拌过程中溶液不飞溅为佳。5、SDS浓度浓度对微球粒径的影响对微球粒径的影响固定其它条件，考察固定其它条件，考察SDS三种不同浓度为微球粒径的 影响。三种不同浓度为微球粒径的 影响。粒径(m)m)浓度180250 15018012515085125sum收率 （）0.00820.1811

12、.326.336.4144.2459.290.081.332.661.5327.7933.3167.830.52.245.175.5312.4725.4174.28辅料在药品研发辅料在药品研发 与质量控制的应用实例与质量控制的应用实例口服固体制剂中药用辅料的选择原则?药用辅料的性能、功能、质量规格、稳定性、配伍禁忌 等及其具有的应用内容。如辅料的吸湿性，对药物的相 容性，流动性，溶解性，粘度等。 ?药物的本身性质（物理化学、生物学等性质）。如药物 的多晶型，对热、湿、光、pH的敏感性，溶解性，体 内外稳定性的等。 ?根据工艺来选择药用辅料不同的生产工艺就需要选择 合适的辅料。这些制剂工艺主要有

13、直接压片，湿法制 粒，干压工艺，流化床制粒、包衣，喷雾制粒等。 ?药物的剂量对于高剂量来说，选择优越的辅料来减少 辅料的用量。而对于低剂量来说，微量药物在制剂中的 均匀性是最大的问题。 ?给药的剂型 如片剂，胶囊，颗粒剂，微丸，滴丸等。 ?药物的释药特征性 如速释、缓释、控释（定时、定 位）等。?综合考虑选择合理的辅料、处方工艺等方案辅料在药物研发中应用实例?药物开发的目的是药物开发的目的是设计一个质量有保证的产 品以及该产品的生产工艺。这个生产工艺要 保证所产出的产品始终如一的符合该产品的 预期标准。?由药物开发研究所获得信息可以做为质量风 险管理的根据质量是生产设计出来的，质量是生产设计出

14、来的，不是检测出来的ICH Q8如果不做会怎样？?不进行或未完全进行药 物开发则会导致劣质产 品的出现不进行或未完全进行药 物开发则会导致劣质产 品的出现?非常高的风险非常高的风险?例如：TB 4-FDC片剂?距有效期一年图片来源： S. Singh & B. Mohan, Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 7, 298 (2003)开发的重要方面1)API的属性的属性，比如，比如?稳定性（例如对热，空气氧化和水解等因 素）?溶解性?吸湿吸潮性?结晶形式和微粒大小 ?特别是那些几乎不溶的 API开发的重要方面2)辅料的选择辅料的选择，举例来说：?与API的相容性?产品中预

15、期的功能与浓度?特性（流动性、密度、水份等）?安全方面，例如，TSE（传染性海绵状脑病 ） 风险, 需特别注意3)对于固定剂量复方固定剂量复方（FDC）的产品?API之间的相容性?WHO关于固定剂量复方药品的注册指南 ?WHO TRS 929（在WHO的PQ网站上）4)比较溶出度试验比较溶出度试验（独立主题）?协助处方处方的选择?溶出度性质的保持 ?从关键批次到生产批次?质量标准中溶出度的确定5)选择，优化和验证选择，优化和验证生产工艺?关键方面?灭菌方法，需解释证明（如果需要）?处方中的超剂量需要解释证明?对不满意的工艺进行调整开发的重要方面开发的重要方面开发的重要方面7)包装包装?应该确保

16、产品的稳定性8)药品制剂从初期设计规模到实际生产规模的 开发总结开发总结9)以表格形式从以下方面比较配方比较配方?临床批次（用于临床或生物等效性的批次）?开发批次?稳定性批次?生产验证批次文献资料 (案头调查) TB 4FDC片 可以包括文献中的支持性数据?被强烈推荐的?科学合理的、不重复的?例如?Indinavir sulfate（硫酸茚地那韦） ?Excellent analysis of published data (EPAR): Dr. J. Pogny: Research & Development, WHO workshop, 28 February 2005, Shanghai (PQ website)?TB 4FDC片片?一个问题混合了 4FDC = Fixed-Dose combination, 包含四种API案头调查：TB 4FDC片（1）所有成分所有成分都在现行的基本药物目录中以及在当 前的抗结核药品的EOI需求名