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1、1NO、ET-1 在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征治疗中的研究进展【关键词】 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 NO ET-1阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)是一种常见的睡眠呼吸障碍疾病，是因患者在睡眠期间反复发生上呼吸道部分或完全阻塞而引起呼吸暂停和低氧血症，睡眠结构紊乱，常见于中老年人，但目前有年轻化趋势，青壮年期即出现身体健康状况严重受损。临床上以习惯性打鼾、白天嗜睡及合并不同程度的脏器功能损害为主要表现1 。现代医学证明 OSAHS 已成为许多疾患的源头疾病，且已经被看作影响死亡的重要原因。
2、OSAHS 患者睡眠期间因呼吸暂停引起的反复发作的低氧血症、觉醒反映和胸内负压大幅波动等通过对神经体液因素的长期影响而引起血管内皮功能紊乱。NO 、ET-1 是血管内皮释放的小分子物质，二者的相互作用维持血管舒缩功能。研究证实，OSAHS 是原发性高血压病（EH）发病的一个独立危险因素2 。反复睡眠窒息可以引起血压升高，血压升高与缺氧有关。临床治疗目的在于缓解打鼾及呼吸暂停症状、解除低氧血症、有利于控制并逐步恢复患者机体代谢功能。1 OSAHS 治疗现状2阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合症(OSAHS)是临床最常见的睡眠呼吸障碍性疾病（SDB）之一，OSAHS 以睡眠打鼾、反复呼吸暂停(低通气 )
3、及随之发生觉醒 (微觉醒)，导致夜间睡眠不充分和不同程度白天嗜睡等为主要症状，并可引起心、脑血管、肾脏、神经认知及代谢等多器官系统损害。在 OSAHS 的判定标准中，呼吸暂停低通气指数（ AHI）的地位仍是难以替代。但我们应认识到评价 SDB 严重程度时，应当结合患者实际症状，病变程度等多项指标进行综合评价。目前，针对AHI 的不足，呼吸暂停及低通气时间指数和血氧饱和度低于 90%的时间所占睡眠时间比例等数个由 PSG 参数延伸的指标已被应用，在一方面显示了优于 AHI 的代表性。这些指标为我们评价 SDB 提供了更多选择，但还需要经过长期生活质量及疾病转归的前瞻性研究进行验证3 。长期以来，
4、关于 OSAHS 治疗的研究进展缓慢。我国OSAHS 确切患病率尚不清楚，流行病学资料显示，估计我国患病人数至少有 2 000 万3 000 万。由于 OSAHS 是一种对社会和人体健康具有极大影响的睡眠疾病，不同程度的睡眠呼吸暂停对人体健康的影响差异很大，需要确定是否存在一睡眠呼吸暂停严重度阈值，在此阈值之上，则需要干预治疗或需要不同类型不同程度的干3预。结合年龄和是否合并心血管、肺部和精神因素，综合资料已确定与预后密切相关的生理参数4 。 目前临床常用治疗方法中非手术治疗效果不明确，经鼻 n-CPAP 已成为公认的治疗 OSAHS 的最常用的非手术治疗手段，但长期应用存在依从性问题。而手术
5、治疗适应证相对狭窄、患者痛苦大且复发率高，均不尽如人意。手术治疗包括国内手术治疗最常用的方法：单纯悬雍垂腭咽成形术（UPPP） ；各种改良 UPPP 或激光微波射频消融等辅助下的 UPPP；UPPP 加鼻腔手术包括鼻中隔矫正、鼻甲部分切除、鼻息肉切除鼻窦开放；UPPP 加舌根手术包括舌根部分切除、舌骨悬吊、颏前徙、下颌骨牵引成骨、颌面矫正等。改良 UPPP 近期有效率可达 80%90%，远期总有效率 50%左右。远期总有效率下降考虑合并存在其他因素5 ，如未进行合理的术前评估等。气管造瘘气管切开术，其有效率可达 100%，但是其严重影响患者的生活质量且易并发感染，很难被患者接受。等离子低温射频
6、消融术是一项新的微创治疗技术，对于轻度 OSAHS 患者具有较好的近期疗效。近年来，纤维内窥镜、CT、整夜上气道-食道压力持续监测等检查技术对于上呼吸道阻塞部位的定位诊断并预测 UPPP 手术的疗效，使 UPPP 手术更具有针对性 68 。腭帆间隙概念的提出，能使多数轻中度 OSAHS 患者更容易接受，并取得了较好的疗效9 。4祖国医学伤寒论中有“风温为病，脉阴阳俱浮，自汗出，身重，多眠睡，鼻息必鼾，语言难出”的论述,这是最早的中医关于鼾症的概念。故中医治疗以痰湿阻滞，气血不畅，久病则痰瘀互结,后期累及脏腑为理论，多以化痰醒神、开窍、滋补等方法为主治疗。2 NO、ET-1 的生化特点及生理作用
7、NO 是由 NO 合成酶(NOS)催化 L-精氨酸(L-Arg) 末端胍基中一个氮原子氧化而生成的。NO 生成后能迅速经生物膜和体液扩散至邻近靶细胞,激活鸟苷酸环化酶(GC)，进而使 cGMP 合成增加并发挥第二信使作用。1980 年，Furchgot 等发现血管内皮细胞能使血管平滑肌松弛和血管舒张，认为此现象是由内皮细胞释放的内皮细胞源性舒张因子所介导。1987 年，由 Palmer 等用化学发光方法证实其本质是 NO。NOS 是 NO 生成的关键因素，其内皮型(eNOS)主要表达于血管内皮，在正常情况下，eNOS 可持续不断的生成NO，调节血管张力、抑制白细胞粘附、血小板聚集及抑制平滑肌细
8、胞的增生等，从而发挥抗血栓作用。ET 具有强烈的收缩血管、增加心肌收缩力、促进神经内分泌等作用。人内皮细胞产生由 203 个氨基酸组成的前内皮素原，在内肽酶的作用下形成有 39 个氨基酸的大分子 ET，再经内皮素转换酶5作用形成内皮素。其 4 种异形肽形式中 ET-1 主要在内皮细胞表达。在生理情况下 ET 水平很低，一般只起局部调节作用。但在慢性缺氧、肿瘤坏死因子等刺激下，内皮细胞产生内皮素增多。局部注射特异性 ET 受体拮抗剂即可对抗其收缩血管作用，引起血管舒张。由此推测 ET 收缩血管机制的作用可能是激活 ET 受体引起的。随着研究的深入，人们从细胞机制揭示 ET 引起血管收缩的原因。这
9、可以解释说明 ET 在无钙离子介质中仍可诱发血管平滑肌收缩而没有细胞内钙离子增高的现象，ET 激活磷脂酶 A 后产生的 TXA2 等物质可进一步加强血管收缩效应。ET 不仅可以直接使血管收缩，血压升高，还可以直接促使有丝分裂，促使血管平滑肌细胞增殖。有人用体外培养人血管平滑肌细胞时，加用 ET 可以促进血管平滑肌细胞增殖 10 。NO 与 ET-1 本身处于相互制约的动态平衡中。ET 能通过ETB 受体刺激 NO 和 PGI2 的合成，对抗 ET-1 的缩血管作用。NO和 ET-1 的水平可间接反映血管内皮细胞功能。3 OSAHS 与 NO、ET-1 之间的关系阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（
10、OSAHS ）是具有潜在危险的常见病，已成为高血压病、心肌梗塞及血栓栓塞性疾病的独立危险因素。有关 OSAHS 患者血浆中血管活性物质的报道较少。姚行齐等11通过检测 OSAHS 患者血栓素 B2（TXB2） 、肾素、血管紧张素（AT-） 、内皮素 1（ET-1）及抗心磷脂抗体6（ACA）的水平，拟为 OSAHS 患者的病情监测及血栓栓塞性疾病的防治开辟一条新途径，并探讨手术对其治疗的作用。血浆中TXB2、肾素、AT-和 ET-1、ACA 是主要的血管活性物质，在刺激血管收缩、促进血小板聚集、减少纤溶活性等方面具有重要作用，并受多种因素调节。其中低氧-化学感受器-交感神经活动链的调节作用极为明
11、显12 。杨朝等13对 OSAHS 患者血清一氧化氮(NO)、前列环素 IZ(PGIZ)、 内皮素-I(ET-1)、血栓素 4A2(TM)失衡与血压的关系及 nCPAP 治疗对 EH 的影响进行的研究中显示，ET-1 主要由内皮细胞在缺血、缺氧及高剪切力等的作用下产生，其有强大的促进血管平滑肌细胞增殖作用。而 OSAHS 患者反复发生低氧血症和阻塞窒息，窒息时胸腔负压异常增大导致静脉回流增加又可造成剪切力增大，这些均可刺激血管内皮释放过多缩血管活性物质如 ET-1,TXA2;而舒血管活性物质如 NO 分泌减少，导致血管舒缩因子比例失衡，缩血管因子作用占优势。窒息事件发生时，血管内皮暴露在增加的
12、剪切压下，完整的内皮可以通过合成 NO 增加等来补偿性的引起血管舒张;而 OSAHS 发生时，由于内皮受损，缩血管物质增加，导致血管矛盾性的收缩，血压升高，增加了即刻的心血管危险性;而血小板粘附聚集性增强，血流缓慢、血液粘滞度增加等又可能进一步增加了心脑血管事件发生的危险性。经研究证实，经 nCPAP 治疗后，OSAHS 患者缺氧改善，异常升高的血压显著下降，同时逆转血管活性物质的失衡，推测对血管内皮有保护作用。研究显示:OSAHS 明显增加心绞痛、心肌梗死及中风发生的危险性。7合并的高血压病用传统的降压药物治疗常难以奏效。故 nCPAP 的有效治疗不仅对于此类高血压病的治疗提供了又一良方，早
13、期使用也可以预防 OSAHS 较高的心脑血管并发症。ET-1 是目前所知道的最强烈的血管收缩剂，且具有强有力的促血管平滑肌增殖作用，长期作用可引起血管管腔狭窄，血管重塑，久而久之可引起血压升高。内皮细胞释放的内皮细胞源性舒张因子 NO 能够抑制 ET 的合成、减弱 ET 的缩血管作用，使血管平滑肌松弛和血管舒张，并能抑制平滑肌细胞的增生。田蓉等14研究显示， OSAHS 患者血浆 ET 水平升高，而 NO 浓度不能相应升高反而降低，造成内皮环境紊乱，血管舒缩功能失调，在 OSAHS 合并高血压病患者中这种改变更明显，可以说内皮功能失调严重的 OSAHS 患者易合并高血压病。杨朝等15研究发现：
14、无高血压的 OSAHS 患者也有血浆血管活性物质的动态改变，治疗前 AHI 增高、最低 SaO2 下降，ET-1 水平相应升高，而 NO 水平下降，经鼻持续气道内正压通气（ nCPAP）治疗后情况正好相反。睡眠呼吸障碍过程中反复出现血氧饱和度锐减和再恢复正常可启动氧化应激，引起内皮细胞损伤，破坏血管内环境稳定16 ，形成病理性恶性循环。4 结语与展望OSAHS 患者存在血管内皮功能紊乱，合并糖尿病、高血压病、血栓性疾病会加重血管内皮功能紊乱。国内外学者在这方面做8了许多研究工作并取得了可喜的成绩，反映血管内皮细胞功能的ET-1 和 NO 与疾病关系基本明确。OSAHS 与糖尿病、高血压病等且有
15、相似的血管活性物质改变，检测 OSAHS 患者血 NO，ET-1 间接代表血管内皮细胞功能的指标，进行血管内皮细胞功能失调与OSAHS 治疗相关性的探讨，临床治疗前后 ET-1 和 NO 结果对比是否能进一步证实血管内皮保护理论，并为临床适时干预，以控制和减少并发症的发生提供理论依据，还有待于进一步研究。【参考文献】1 王毓洲, 黄席珍. 阻塞性睡眠呼吸暂停/ 低通气综合症的发病机理J. 中国全科医学, 2002，5（3 ）：178.2 Ohayon MM, Guilleminault C ,Priest RG, et al. Is sleep-disordered breathing an
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