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1、1新版新版GMP的主要变化及对质量 保证体系的要求的主要变化及对质量 保证体系的要求陕西省药品不良反应监测中心 王力陕西省药品不良反应监测中心 王力一、质量管理与药品生产的关系 二、新版一、质量管理与药品生产的关系 二、新版GMP的主要变化 三、应对的措施 四、对质量保证体系的要求的主要变化 三、应对的措施 四、对质量保证体系的要求更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)2一、质量管理与药品生产的关系一、质量管理与药品生产的关系质量管理与药品生产的关系质量管理与药品生产的关系 我们知道，实施我们知道，实施GMP的目的是通过防止污 染和
2、差错来保证药品质量。的目的是通过防止污 染和差错来保证药品质量。GMP对药品质 量的承诺，不是像传统生产管理中以每一 生产批为质量保证单位，而是要确保每一 支针、每一粒药都必须安全、有效，这就 是推行对药品质 量的承诺，不是像传统生产管理中以每一 生产批为质量保证单位，而是要确保每一 支针、每一粒药都必须安全、有效，这就 是推行GMP的终极目标。的终极目标。更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)3质量管理与药品生产的关系质量管理与药品生产的关系 所有不符合质量要求的原因：所有不符合质量要求的原因：污染差错污染差错质量管理与药品生产的
3、关系质量管理与药品生产的关系如何保证药品生产过程减少污染和差错：如何保证药品生产过程减少污染和差错： 质量源于设计质量源于设计 质量源于生产质量源于生产 仅仅依靠检验来保证药品质量的想法是 错误的仅仅依靠检验来保证药品质量的想法是 错误的更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)4质量管理与药品生产的关系质量管理与药品生产的关系 对于无菌制剂来讲，现有的检验和取样方 法的检出率有限：对于无菌制剂来讲，现有的检验和取样方 法的检出率有限：USP注射剂无菌测试结果USP注射剂无菌测试结果 试验目的：不合格的可能性试验目的：不合格的可能性(%
4、) 试验批量：试验批量：60,000支支 试验方法：按美国药典无菌测试方法试验方法：按美国药典无菌测试方法99.8%96.1%15100.0%99.9%3087.2%64.2%533.1%18.2%1测试测试40支样品 不合格的可能性测试支样品 不合格的可能性测试20支样品 不合格的可能性真实的不合格率支样品 不合格的可能性真实的不合格率更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)5质量管理与药品生产的关系质量管理与药品生产的关系 现有的硬件、软件条件不能保证现有的硬件、软件条件不能保证质量管理与药品生产的关系质量管理与药品生产的关系 只
5、有不断的提高无菌生产的保障水平，才 能保证生产质量必须万无一失。我国在只有不断的提高无菌生产的保障水平，才 能保证生产质量必须万无一失。我国在 GMP认证检查中没有发现因采用背景认证检查中没有发现因采用背景1万级 而引起无菌产品不安全、不合格的质量事 故，不代表我国现行规定并不影响产品质 量。万级 而引起无菌产品不安全、不合格的质量事 故，不代表我国现行规定并不影响产品质 量。更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)6二、新版二、新版GMP的主要变化的主要变化新版新版GMP的变化的变化 新版新版G M P 较之较之9 8 版版G M
6、P 的不 同之处主要体现在以下三个方面：的不 同之处主要体现在以下三个方面：更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)7新版新版GMP的变化的变化 第一， 新版第一， 新版G M P 非常强调药品生产企业 质量管理体系的建立和完善， 并对此提出 更加细致的要求， 赋予质量管理、质量控 制新的内涵和责任。比如， 将变更控制、 偏差处理、风险管理、纠正和预防、非常强调药品生产企业 质量管理体系的建立和完善， 并对此提出 更加细致的要求， 赋予质量管理、质量控 制新的内涵和责任。比如， 将变更控制、 偏差处理、风险管理、纠正和预防、00S 处
7、理、质量回顾等内容作为专门的一个章 节放到质量保证和质量控制体系中。处理、质量回顾等内容作为专门的一个章 节放到质量保证和质量控制体系中。新版新版GMP的变化的变化 第二， 新版第二， 新版G M P 突出了人员的作用， 强 调关键人员， 而且提高了对相应人员的要 求。比如，对企业负责人、生产部门负责 人、质量部门负责人、产品放行人而言， 其学历由现在的大专以上提高到本科以 上。尤其对于产品放行人的专业要求更具 体， 其必需既从事过药品生产， 又从事过 质量管理， 并具备突出了人员的作用， 强 调关键人员， 而且提高了对相应人员的要 求。比如，对企业负责人、生产部门负责 人、质量部门负责人、产
8、品放行人而言， 其学历由现在的大专以上提高到本科以 上。尤其对于产品放行人的专业要求更具 体， 其必需既从事过药品生产， 又从事过 质量管理， 并具备3 年年 5 年的管理经 验；年的管理经 验；更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)8新版新版GMP的变化的变化 第三， 新版第三， 新版G M P 的净化级别采用了欧盟 的标准， 实行的净化级别采用了欧盟 的标准， 实行A B C D 四级标准。四级标准。 A 级相当于原来的百级；级相当于原来的百级； B 级相当于原来的百级， 有动态标准；级相当于原来的百级， 有动态标准； C 级相
9、当于原来的万级， 也有动态标准；级相当于原来的万级， 也有动态标准； D 级相当于原来的十万级。级相当于原来的十万级。新版新版GMP的变化的变化 在这四级净化标准下， 非最终灭菌的暴露 工序需在在这四级净化标准下， 非最终灭菌的暴露 工序需在B 级背景下的级背景下的A 级区生产， 压盖 必须在级区生产， 压盖 必须在C 级背景下的级背景下的A 级区生产， 如果产 生脱屑， 应单独隔离。级区生产， 如果产 生脱屑， 应单独隔离。更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)9新版新版GMP的变化的变化 同时， 无菌原料药需要无菌操作的部分也
10、被纳入无菌药品来管理， 粉碎、过筛、混 合、包装需要在同时， 无菌原料药需要无菌操作的部分也 被纳入无菌药品来管理， 粉碎、过筛、混 合、包装需要在B 级背景下的级背景下的A 级区生 产，有无菌要求的中药制剂其最后精制工 序至少应在级区生 产，有无菌要求的中药制剂其最后精制工 序至少应在C 级洁净区完成。级洁净区完成。三、应对的措施三、应对的措施更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)10应对的措施应对的措施 关于非最终灭菌的无菌制剂核心区域的控制关于非最终灭菌的无菌制剂核心区域的控制屏障技术屏障技术产品人员产品人员环境环境 1环境环
11、境 2XX更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)11开放式洁净室原理开放式洁净室原理传统洁净室传统洁净室高效过滤器灌装 装置100级 (ISO5)A级区传送带西林瓶灌装头B级区开放式洁净室开放式洁净室更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)12开放式洁净室开放式洁净室被动式RABS被动式RABS更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)13主动式RABS主动式RABSRABS+(加强型进入受限屏障系统加强型进入受限屏
12、障系统) 原理原理关闭阀门后可以实 施封闭系统充气、 熏蒸、表面消毒以 消除微生物污染HVAC高效过滤器灌装 装置100级 (ISO5)传送带西林瓶灌装头B级(ISO7)A 级更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)14RTP对接原理对接原理RTP无菌传输口无菌传输口胶塞无菌隔离传输方案胶塞无菌隔离传输方案-1更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)15胶塞无菌隔离传输方案-2胶塞无菌隔离传输方案-21. 胶塞清洗和灭菌分离的方法，即胶塞清洗后使用蒸 汽呼吸袋包装，然后在蒸汽
13、灭菌机内灭菌。 2. 灭菌后胶塞运输至灌装机旁，在RABS胶塞缓冲区内 去外包装后进入RABS。 3. 在RABS内用手套开内包装，之后加到灌装机的胶塞 加料斗内。1. 胶塞清洗和灭菌分离的方法，即胶塞清洗后使用蒸 汽呼吸袋包装，然后在蒸汽灭菌机内灭菌。 2. 灭菌后胶塞运输至灌装机旁，在RABS胶塞缓冲区内 去外包装后进入RABS。 3. 在RABS内用手套开内包装，之后加到灌装机的胶塞 加料斗内。胶塞无菌隔离传输方案-2胶塞无菌隔离传输方案-2更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)16胶塞无菌隔离传输方案胶塞无菌隔离传输方案-3
14、胶塞无菌隔离传输方案胶塞无菌隔离传输方案-3更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)17冻干系统自动进出料装置冻干系统自动进出料装置更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)18AGV自动进出料小车自动进出料小车更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)19方案三维效果图方案三维效果图更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)20固定式自动出料录像固定式自动出料录
15、像应对的措施应对的措施 对于口服固体制剂净化级别的要求，我认 为这一版对于口服固体制剂净化级别的要求，我认 为这一版GMP体现了科学发展观。体现了科学发展观。更多GMP资料：h t t p :/w w w .c g m p .n e t (资料来源于互联网)21应对的措施应对的措施 规范规定，口服液体和固体、腔道用药 （含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴 露工序区域及其直接接触药品的包装材料 最终处理的暴露工序区域，应参照无菌药 品附录中规范规定，口服液体和固体、腔道用药 （含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴 露工序区域及其直接接触药品的包装材料 最终处理的暴露工序区域，应参照无菌药 品附录中
16、D级洁净区的要求设置，企业可根 据产品的标准要求和特性需要采取适宜的 微生物监控措施。级洁净区的要求设置，企业可根 据产品的标准要求和特性需要采取适宜的 微生物监控措施。应对的措施应对的措施 这一段话的关键是这一段话的关键是“企业可根据产品的标准 要求和特性需要采取适宜的微生物监控措 施。企业可根据产品的标准 要求和特性需要采取适宜的微生物监控措 施。”其含义是对微生物有较高要求的产 品，要严格控制，要求不高的产品可放宽 控制条件。我自己过去一直认为，对于口 服固体制剂的人员和物料进入必须严格控 制。其实，对于口服固体制剂来讲，关键 的问题是防止交叉污染，微生物污染可以 适当放松。其含义是对微生物有较高要求的产 品，要严格控制，要求不高的产品可放宽 控制条件。我自己过去一直认为，对于口 服固体制剂的人员和物料进入必须严格控 制。其实，对于口服固体制剂来讲，关键 的问题是防止交叉污染，微生物污染可以 适当放松。更多GMP资料：h t t p :/w w
