巴斯夫创新医药材料在增溶和缓控释制剂中的应用2016

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1、巴斯夫创新医药材料在增溶和缓控释制剂中的应用巴斯夫创新医药材料在增溶和缓控释制剂中的应用巴斯夫创新医药材料在增溶和缓控释制剂中的应用巴斯夫创新医药材料在增溶和缓控释制剂中的应用孙雪孙雪孙雪孙雪飞飞飞飞2016.11.10昆明2016/11/18巴斯夫巴斯夫巴斯夫巴斯夫创造化学新作用创造化学新作用创造化学新作用创造化学新作用? 我们创造的化学新作用几乎用于所有行业? 我们将经济上的成功、社会责任和环境保护相结合?2015年销售额：704.49亿欧元?2015年息税前收益：62.48亿欧元?员工人数（截至2015年12月31日)：112,435名?6大Verbund（一体化生产）基地，约338个生

2、产基地在增长和技术领域在增长和技术领域在增长和技术领域在增长和技术领域基于化学的创新基于化学的创新基于化学的创新基于化学的创新增长领域增长领域增长领域增长领域资源、环境和气候食品和营养生活质量白色生物技术材料、系统以及纳米技术原材料变化客户行业客户行业客户行业客户行业营养与健康消费品交通能源与资源电子农业建筑技术领域技术领域技术领域技术领域全球需求全球需求全球需求全球需求.车用电池酶建筑热管理有机电子功能性作物保护植物生物技术电力管理风能汽车轻质复合材料水处理解决方案我们的宗旨我们的宗旨我们的宗旨我们的宗旨Platzhalter fr BildWe create chemistry for a

3、 sustainable future.创造化学新作用追求可持续发展的未来2016/11/182015201520152015年年年年1 1 1 1月月月月1 1 1 1日起巴斯夫业务领域日起巴斯夫业务领域日起巴斯夫业务领域日起巴斯夫业务领域作物保护特性产品特性产品特性产品特性产品分散体与颜料护理化学品Functional Functional Functional Functional Materials & Materials & Materials & Materials & SolutionsSolutionsSolutionsSolutions农业解决方案农业解决方案农业解决方案农业

4、解决方案特性化学品营养与健康石油与天然气石油与天然气石油与天然气石油与天然气石油与天然气化学品化学品化学品化学品单体中间体石油化学品功能性材料与功能性材料与功能性材料与功能性材料与解决方案解决方案解决方案解决方案化学建材涂料催化剂特性材料?22 个主要全资子公司?8 个主要合资公司?26 个生产基地?34 个销售办事处?销售额：55亿欧元?8033 名员工巴斯夫大中华区巴斯夫大中华区巴斯夫大中华区巴斯夫大中华区亚太区总部亚太区总部亚太区总部亚太区总部一体化一体化一体化一体化基地基地基地基地生产生产生产生产基地基地基地基地销售销售销售销售办公室办公室办公室办公室大中华区总部大中华区总部大中华区总

5、部大中华区总部研发研发研发研发/技术中心技术中心技术中心技术中心图释图释图释图释*江苏台湾辽宁吉林山东广东北京浙江重庆广西天津香港上海南京四川安徽福建库尔勒*根据客户所在的地理位置，数据截至2014年12月#由于地图尺寸，部分基地没有被显示大中华区遍及大中华区遍及大中华区遍及大中华区遍及各地的业务网络各地的业务网络各地的业务网络各地的业务网络通过行业团队推动客户业务增长通过行业团队推动客户业务增长通过行业团队推动客户业务增长通过行业团队推动客户业务增长行业团队促进跨巴斯夫运营部门的合作，为客户提供针对各行业的解决方案行业团队促进跨巴斯夫运营部门的合作，为客户提供针对各行业的解决方案行业团队促进

6、跨巴斯夫运营部门的合作，为客户提供针对各行业的解决方案行业团队促进跨巴斯夫运营部门的合作，为客户提供针对各行业的解决方案行业团队促进跨巴斯夫运营部门的合作，为客户提供针对各行业的解决方案行业团队促进跨巴斯夫运营部门的合作，为客户提供针对各行业的解决方案行业团队促进跨巴斯夫运营部门的合作，为客户提供针对各行业的解决方案行业团队促进跨巴斯夫运营部门的合作，为客户提供针对各行业的解决方案大中华区行业团队大中华区行业团队大中华区行业团队大中华区行业团队建筑建筑建筑建筑汽车汽车汽车汽车高速铁路高速铁路高速铁路高速铁路包装包装包装包装风能风能风能风能食品和农业食品和农业食品和农业食品和农业电子和电气电子和

7、电气电子和电气电子和电气制药制药制药制药采矿业采矿业采矿业采矿业纺织纺织纺织纺织“Kolli”新的核心商标名新的核心商标名新的核心商标名新的核心商标名BASF BASF BASF BASF 药用辅料药用辅料药用辅料药用辅料2016/11/18巴斯夫公司七大产品线巴斯夫公司七大产品线巴斯夫公司七大产品线巴斯夫公司七大产品线6K+1AAPIKollidonKollicoatKollisolvKollicreamKolliwaxKolliphor2016/11/18药用辅料药用辅料药用辅料药用辅料应用应用应用应用功能功能功能功能BASF 产品产品产品产品口服固体制剂片剂/胶囊/颗粒小丸/口服冻干湿法

8、制粒粘合剂低引湿性粘合剂低过氧化物粘合剂Kollidon 25, 30,90F; Kollidon VA64 ;Kollicoat IR;直接压片粘合剂干法制粒粘合剂Kollidon VA64,VA64 FineKollidon CLM, CL-SF崩解剂Kollidon CL, CL-F and CL-SF润滑剂泡腾片水溶性润滑剂Kolliwax S, S Fine; KolliwaxHCOKolliphor P 188 & 407 micro直压预混辅料增溶，分散/润湿剂Ludipress, Ludipress LCE, LudiflashKolliphor SLS,SLS FineKol

9、liphor P 407 Micro, P 407 ,P188 Micro, P 188冻干剂Kollidon 12PF,17PF新型粘合剂药用辅料药用辅料药用辅料药用辅料控缓释控缓释控缓释控缓释应用应用应用应用功能功能功能功能BASF 产品产品产品产品口服固体制剂片剂/胶囊/颗粒小丸/多颗粒缓释骨架材料缓释包衣缓释调节Kollidon SR, Kollicoat SR 30DKollicoat SR 30DKollidon 90F肠溶包衣Kollicoat MAE 30DP,100 P速释包衣低粘度/高固含量/高附着力/高色淀承载能力Kollicoat IR防潮/掩味包衣Kollicoat

10、Protect, Kollicoat Smartseal 30D脉冲释放Kollidon SR 30D in combination with Kollicoat IR, 缓释骨架/包衣 制孔剂Kollicoat IR, Kollidon VA64气味和味道屏蔽Kollicoat Smartseal 30D药用辅料药用辅料药用辅料药用辅料应用应用应用应用功能功能功能功能BASF 产品产品产品产品肠外/眼科注射用增溶药物增溶，结晶抑制剂溶剂Kollidon 12 PF,17 PFKolliphor EL, EL-P, Kolliphor P188Kolliphor HS 15; Kollipho

11、rTPGSKollisolv PEG 300,PEG 400Kollisolv PYR (Veterinary)粘度调节Kollidon K17PF口服液体制剂糖浆/混悬口服液/干混悬剂/口服溶液药物增溶，结晶抑制剂Kollidon 12PF,17 PF,25,30Kolliphor EL; Kolliphor TPGSKolliphorRH40粘度调节悬浮稳定剂Kollidon 30,90FKolliphor P 407 ,P 188悬浮剂Kollidon CL-M掩味Kollidon CL-M*;KolliphorRH40药用辅料药用辅料药用辅料药用辅料增溶和提高生物利用度增溶和提高生物利

12、用度增溶和提高生物利用度增溶和提高生物利用度应用应用应用应用功能功能功能功能BASF 产品产品产品产品口服固体制剂/口服液体制剂/Parental固体溶液/固体分散他新型高分子固体溶液Kollidon VA 64, Kollidon 12,17,25,30; Kollidon CL,CL-F,CL-SF,Soluplus增溶剂和乳化剂用于口服/液体/半固体制剂提高生物利用度/脂溶性药物传递非离子型增溶剂/提高药物渗透性增塑剂KolliphorRH40;Kolliphor EL and ELP,Kolliphor TPGSKolliphor HS 15Kolliphor P 407 Micro,

13、 P 407, P188 Micro, P 188, Kollisolv PEG 300,PEG 400药用辅料药用辅料药用辅料药用辅料增溶和提高生物利用度增溶和提高生物利用度增溶和提高生物利用度增溶和提高生物利用度应用应用应用应用功能功能功能功能BASF 产品产品产品产品口服固体制剂/口服液体制剂/Parental溶剂Oil soluble actives亲脂性溶剂Kollisolv PGKollisolv PEG 300,PEG 400Kollisolv P124Kollisolv MCT 70Kollisolv GTAKollisolv PYR (Veterinary)Kollisolv

14、 CAP药用辅料药用辅料药用辅料药用辅料外用制剂外用制剂外用制剂外用制剂15非离子型非离子型非离子型非离子型:聚聚聚聚乙二醇十六十八醇醚乙二醇十六十八醇醚乙二醇十六十八醇醚乙二醇十六十八醇醚 12聚乙二醇十六十八醇醚聚乙二醇十六十八醇醚聚乙二醇十六十八醇醚聚乙二醇十六十八醇醚 20吐温吐温吐温吐温 60吐温吐温吐温吐温 20离子型离子型离子型离子型:十六十八醇十六十八醇十六十八醇十六十八醇 (type A), 自自自自乳化基乳化基乳化基乳化基质质质质十六十八醇十六十八醇十六十八醇十六十八醇 (type B), 自乳化基自乳化基自乳化基自乳化基质质质质十二十八十二十八十二十八十二十八醇辛癸酸醇辛

15、癸酸醇辛癸酸醇辛癸酸酯酯酯酯鲸蜡醇棕榈酸酯鲸蜡醇棕榈酸酯鲸蜡醇棕榈酸酯鲸蜡醇棕榈酸酯辛基月桂醇辛基月桂醇辛基月桂醇辛基月桂醇油醇油醇油醇油醇肉豆蔻酸异丙酯肉豆蔻酸异丙酯肉豆蔻酸异丙酯肉豆蔻酸异丙酯甘油甘油甘油甘油中中中中链三甘油酯链三甘油酯链三甘油酯链三甘油酯丙二醇丙二醇丙二醇丙二醇聚聚聚聚乙二醇乙二醇乙二醇乙二醇 300/400泊洛沙泊洛沙泊洛沙泊洛沙姆姆姆姆 124脂肪酸脂肪酸脂肪酸脂肪酸:硬脂酸硬脂酸硬脂酸硬脂酸脂肪醇脂肪醇脂肪醇脂肪醇:肉豆蔻醇肉豆蔻醇肉豆蔻醇肉豆蔻醇鲸蜡硬脂醇鲸蜡硬脂醇鲸蜡硬脂醇鲸蜡硬脂醇十六醇十六醇十六醇十六醇硬脂醇硬脂醇硬脂醇硬脂醇甘油酯甘油酯甘油酯甘油酯:单单单

16、单硬脂酸甘油酯硬脂酸甘油酯硬脂酸甘油酯硬脂酸甘油酯山嵛酸甘油酯山嵛酸甘油酯山嵛酸甘油酯山嵛酸甘油酯氢化蓖麻油氢化蓖麻油氢化蓖麻油氢化蓖麻油软化剂KollicreamTM软化剂KollicreamTM乳化剂KolliphorTM乳化剂KolliphorTM药用溶剂KollisolvTM药用溶剂KollisolvTM增稠剂KolliwaxTM增稠剂KolliwaxTM原料药原料药原料药原料药应用应用应用应用BASF 产品产品产品产品特点特点特点特点心脑血管K85 EE 高纯度Omega 3 （90%) 全球最大的高纯度鱼油供应商镇痛药Ibuprofen 25/38/50/70Ibuprofen D

17、C 85多种粒径的规格，杂质低直压布洛芬颗粒，彻底克服粘冲问题消毒剂聚维酮碘 30/06高品质聚维酮碘其他壬二酸L-薄荷醇天然来源，高浓度用于治疗痤疮，丘疹脓包性酒渣鼻。可以抑制色素沉着，美白，驱逐暗斑。低浓度可以用于化妆品。人工合成薄荷醇，品质更稳定Kolliphor HS 15注射剂增溶的最佳选择注射剂增溶的最佳选择注射剂增溶的最佳选择注射剂增溶的最佳选择2016/11/181999年年年年-2015年全国药品不良反应年全国药品不良反应年全国药品不良反应年全国药品不良反应/事件报告数量增事件报告数量增事件报告数量增事件报告数量增长趋势长趋势长趋势长趋势2016/11/182015年药品不良

18、反应年药品不良反应年药品不良反应年药品不良反应/事件报告涉及药品剂型分布事件报告涉及药品剂型分布事件报告涉及药品剂型分布事件报告涉及药品剂型分布2016/11/181、鱼腥草注射液2、复方蒲公英注射液3、鱼金注射液4、炎毒清注射液5、新鱼腥草素钠氯化钠注射液6、新鱼腥草素钠注射液7、注射用新鱼腥草素钠综述：一项对豚鼠和brown Norway 大鼠的进行主动全身过敏实验的研究结果表明聚山梨酯80为鱼腥草注射液中的主要过敏原，其可以引起实验豚鼠和大鼠发生I型全身过敏反应1；另一项肥大细胞脱颗粒的研究表明聚山梨酯80可以引起大鼠嗜碱性粒细胞性白血病细胞（RBL-2H3)脱颗粒释放炎症介质，RBL-

19、2H3的细胞组胺的释放量与吐温80 的含量或浓度有关2 。刘婷等研究Beagle犬静脉注射0.5聚山梨酯80和含0.5聚山梨酯80的鱼腥草注射液后，均出现强烈的类过敏反应，而去聚山梨酯80的鱼腥草注射液则不诱导类过敏反应，表明鱼腥草注射液的类过敏反应与其助溶剂聚山梨酯80有关3。专家说：其实，鱼腥草本身并不会引起过敏反应，但是只要在其中加入1%助溶剂聚山梨酯80，马上就会起阳性反应，而加其他的助溶剂则不起反应。实验证明，引起鱼腥草临床不良反应的主要原因就是随意使用聚山梨酯80。1 安丹等，沈阳药科大学学报，2011，28（4）：3052 罗霞等，药物不良反应杂志，2010，12(3)：1603

20、 刘婷等，中国中药杂志，2010，35（120)：1 603注射注射注射注射剂剂剂剂不不不不良反良反良反良反应和辅料关系密切应和辅料关系密切应和辅料关系密切应和辅料关系密切2016/11/18大豆磷脂 乳剂体系蛋黄卵磷脂乳剂，脂质体聚山梨酯80 水性体系最常用泊洛沙姆188 水性体系聚氧乙烯(35)蓖麻油乳剂，醇体系中国药典中国药典中国药典中国药典2015年版收载的供注射用的增溶乳化年版收载的供注射用的增溶乳化年版收载的供注射用的增溶乳化年版收载的供注射用的增溶乳化剂剂剂剂主流的体系: 水性，冻干粉针2016/11/18? 主要成分主要成分主要成分主要成分成分成分成分成分含量含量含量含量12羟

21、硬脂酸与混合聚乙二醇形成的单酯或双酯约65%游离聚乙二醇约35%Kolliphor HS 15基本信息基本信息基本信息基本信息进口注册证：进口注册证：进口注册证：进口注册证：F20130001Kolliphor HS 15基本信息基本信息基本信息基本信息进口注册证：进口注册证：进口注册证：进口注册证：F20130001? 重要性质重要性质重要性质重要性质性状室温下为黄白色糊状物，30以上为液体 ；25 以下为固体溶解度 极易溶于水形成澄明溶液，溶于乙醇、异丙醇，溶解度随温度升高而降低。临界胶束浓度（临界胶束浓度（临界胶束浓度（临界胶束浓度（CMC）约为约为约为约为0.03亲水亲油平衡值（亲水亲

22、油平衡值（亲水亲油平衡值（亲水亲油平衡值（HLB）1416PH值67（10水溶液）化学稳定性室温下在密封容器中稳定期24月00.10.20.30.4051015202530增溶剂的浓度增溶剂的浓度增溶剂的浓度增溶剂的浓度 %药物浓度药物浓度药物浓度药物浓度 %Kolliphor HS 15增溶克霉唑Kolliphor HS 15增溶17-雌二醇聚山梨酯80增溶克霉唑聚山梨酯80增溶17-雌二醇Kolliphor HS 15极强的增溶能力极强的增溶能力极强的增溶能力极强的增溶能力2016/11/18Kolliphor HS 15 与参麦注射剂与参麦注射剂与参麦注射剂与参麦注射剂极强的增溶能力降低

23、处方用量极强的增溶能力降低处方用量极强的增溶能力降低处方用量极强的增溶能力降低处方用量增溶剂增溶剂增溶剂增溶剂浓度浓度浓度浓度灭菌后灭菌后灭菌后灭菌后冻融实验后冻融实验后冻融实验后冻融实验后pH溶液性状溶液性状溶液性状溶液性状粒径粒径粒径粒径/nm分散系数分散系数分散系数分散系数可见异物可见异物可见异物可见异物粒径粒径粒径粒径/nm分散系数分散系数分散系数分散系数HS 150.05%6.06.1澄清37.413.90.678符合规定53.425.61.1760.1%6.06.1澄清29.81.50.487符合规定52.20.50.6670.2%6.06.1澄清13.21.00.399符合规定1

24、3.71.80.3790.5%6.06.1微浑，冷却后澄清13.20.40.296符合规定12.60.40.2641%6.06.1浑浊，冷却后澄清13.10.10.188符合规定12.10.90.228注射用注射用注射用注射用PS800.05%6.06.1澄清85.810.00.806符合规定631.246.70.7100.1%6.06.1澄清61.718.10.658符合规定74.118.11.1010.2%6.06.1澄清11.90.30.464符合规定43.919.20.9070.5%6.06.1澄清11.90.10.353符合规定13.20.50.1551%6.06.1澄清10.20.

25、40.204符合规定9.81.10.380祁星星等： 【一种以Kolliphor HS15为增溶剂的参麦注射液的稳定性和安全性研究】Chinese Journal of New Drugs 2014,23（21）concentration of solubilizer01%2%5%10%concentration of V itam in A palm itate (m g/m l)0.0.1.2.3.4.5.6Polysorbate 80Kolliphor HS15配制方法一配制方法一配制方法一配制方法一:于15 ml离心管中加入0, 1%, 2%,5%,10%,20%聚山梨酯80和Koll

26、iphor HS 15水溶液10 ml,向上述离心管加入过量维生素A棕榈酸酯(约0.2 g),分别于37 摇床中振摇,于8 h,48 h,72 h,96 h取出,取上层液过0.22 m膜,将过滤液取20 L进样,记录色谱图.配制方法配制方法配制方法配制方法二：将维生素A棕榈酸酯与Kolliphor HS 15(聚山梨酯80)混合并加热至6065，将水加热至同等温度，在充分搅拌下将水加入至上述混合物中1无表面活性剂无表面活性剂无表面活性剂无表面活性剂2/3/4/5VA:PS80 1:1.5/ 1:2/ 1:3/ 1:46/7/8/9VA:HS15 1:1.5/ 1:2/ 1:3/ 1:4涂家生教

27、授： 【Kolliphor HS15在注射剂及口服制剂中的应用与安全性研究】配制方法二, Kolliphor HS15可以增溶VA棕榈酸酯到30%.Kolliphor HS 15极强的增溶能力配制方法的影响极强的增溶能力配制方法的影响极强的增溶能力配制方法的影响极强的增溶能力配制方法的影响T(h)05101520AH concentration(ug/ml)05101520自 自市 市 市市 市参数参数参数参数自制自制自制自制沐沐沐沐舒坦舒坦舒坦舒坦Cmax/gml-18.230.817.320.53Tmax/h1.500.122.000.18Kel/h-10.0350.0040.0470.0

28、06T1/2/h19.932.2314.642.65AUC0-24/ ughmL-141.704.3434.523.58AUC0-/ughmL-168.176.6850.444.92MRT/h25.482.7319.882.05样品组样品组样品组样品组：自制含Kolliphor HS 15的盐酸氨溴索口服液0.3 ml (4 g/100 ml)对照组对照组对照组对照组：市售沐舒坦口服液2 ml (0.6 g/100 ml)涂家生教授： 【Kolliphor HS15在注射剂及口服制剂中的应用与安全性研究】Kolliphor HS 15极强的增溶能力提高生物利用度强的增溶能力提高生物利用度强的增

29、溶能力提高生物利用度强的增溶能力提高生物利用度Kolliphor HS 15安全性好基础研究安全性好基础研究安全性好基础研究安全性好基础研究溶血活性溶血活性溶血活性溶血活性 (%,红细胞溶解红细胞溶解红细胞溶解红细胞溶解)血清组胺水平血清组胺水平血清组胺水平血清组胺水平(nMol), min0.1%1%10%0 1560 Kolliphor HS 1501552208聚聚聚聚山梨酯山梨酯山梨酯山梨酯801458350,000247?静脉注射后人红细胞溶血活性与犬血清组胺静脉注射后人红细胞溶血活性与犬血清组胺静脉注射后人红细胞溶血活性与犬血清组胺静脉注射后人红细胞溶血活性与犬血清组胺水平水平水平

30、水平本品溶血活性低于聚山梨酯80，血清组胺释放水平更是远低于后者，其引起生物过敏的可能性大大降低！Kolliphor HS 15 安全性参麦注射液安全性参麦注射液安全性参麦注射液安全性参麦注射液增溶剂增溶剂增溶剂增溶剂0.5 %2 %HS 1535.51.2 %75.82.3 %注射用注射用注射用注射用PS8056.02.5 %85.11.6 %普通级普通级普通级普通级PS80100.00.0 %1000.0 %Kolliphor HS 15引起的溶血明显低于注射级和普通级吐温800.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%0.5%2.0% HS 15注射用PS80普通级PS8

31、0祁星星等： 【一种以Kolliphor HS15为增溶剂的参麦注射液的稳定性和安全性研究】Chinese Journal of New Drugs 2014,23（21）Kolliphor HS 15 安全性参麦注射液安全性参麦注射液安全性参麦注射液安全性参麦注射液0.2% HS15 参麦注射液参麦注射液参麦注射液参麦注射液0.5% PS80参麦注射液参麦注射液参麦注射液参麦注射液0.1%2.00.18.10.50.25.60.532.51.60.310.41.253.22.50.421.81.663.92.30.530.22.083.03.1Kolliphor HS 15引起的溶血明显低于

32、注射级和普通级吐温80祁星星等： 【一种以Kolliphor HS15为增溶剂的参麦注射液的稳定性和安全性研究】Chinese Journal of New Drugs 2014,23（21）Kolliphor HS 15安全性好细辛脑注射液安全性好细辛脑注射液安全性好细辛脑注射液安全性好细辛脑注射液组别组别组别组别激发后的表现激发后的表现激发后的表现激发后的表现评分评分评分评分阳性对照组阳性对照组阳性对照组阳性对照组 (10%(10%(10%(10%蛋清蛋清蛋清蛋清) ) ) )5只豚鼠在给药5分钟内死亡20生理盐水生理盐水生理盐水生理盐水正常0HS15HS15HS15HS15- - - -

33、细辛脑注射液细辛脑注射液细辛脑注射液细辛脑注射液 （约（约（约（约6.4%6.4%6.4%6.4%）正常0细辛脑注射液市售产品（含聚山梨酯细辛脑注射液市售产品（含聚山梨酯细辛脑注射液市售产品（含聚山梨酯细辛脑注射液市售产品（含聚山梨酯80808080）晕厥、呼吸急促、步态障碍，但没有死亡1420+：死亡，阳性，严重过敏14+：步态障碍，阳性，较强的过敏反应0-：正常，过敏反应呈阴性?足趾静脉注射激发后豚鼠的足趾静脉注射激发后豚鼠的足趾静脉注射激发后豚鼠的足趾静脉注射激发后豚鼠的反应反应反应反应龚涛 教授：以Kolliphor HS15胶束増溶的-细辛脑注射液巴斯夫创新辅料与制剂技术研讨会，华西

34、药学院，2013年9月12日02468101214161810% Egg albumenCA-AREsHS15-ARENormal SalineSerum histamine (ug/L)*The histamine levels of different groups in anaphylaxis study.Notes: *P 0.001 (compared with CA-AREs). Kolliphor HS 15安全性好细辛脑注射液安全性好细辛脑注射液安全性好细辛脑注射液安全性好细辛脑注射液龚涛 教授：以Kolliphor HS15胶束増溶的-细辛脑注射液巴斯夫创新辅料与制剂技术研讨

35、会，华西药学院，2013年9月12日2016/11/18供试液供试液供试液供试液溶血试验溶血试验溶血试验溶血试验显微镜观察显微镜观察显微镜观察显微镜观察0.2% HS 15+0.9NaCl符合规定符合规定符合规定符合规定红细胞形态完整，圆润红细胞形态完整，圆润红细胞形态完整，圆润红细胞形态完整，圆润0.5%普通吐温普通吐温普通吐温普通吐温80+0.9NaCl符合规定符合规定符合规定符合规定红细胞变形，鼓包红细胞变形，鼓包红细胞变形，鼓包红细胞变形，鼓包+0.5%高纯吐温高纯吐温高纯吐温高纯吐温80+0.9NaCl符合规定符合规定符合规定符合规定红细胞变形红细胞变形红细胞变形红细胞变形 ，鼓包，

36、鼓包，鼓包，鼓包+0.2% HS 15+SM注射液注射液注射液注射液符合规定符合规定符合规定符合规定红细胞形态完整，圆润红细胞形态完整，圆润红细胞形态完整，圆润红细胞形态完整，圆润0.5%普通吐温普通吐温普通吐温普通吐温80+SM注射液注射液注射液注射液符合规定符合规定符合规定符合规定红细胞变形红细胞变形红细胞变形红细胞变形 ，鼓包，鼓包，鼓包，鼓包+0.5%高纯吐温高纯吐温高纯吐温高纯吐温80+SM注射液注射液注射液注射液符合规定符合规定符合规定符合规定红细胞变形红细胞变形红细胞变形红细胞变形 ，鼓包，鼓包，鼓包，鼓包+Kolliphor HS 15安全性好参麦注射液安全性好参麦注射液安全性

37、好参麦注射液安全性好参麦注射液陈开军，四川升和：Kolliphor HS15在中药注射液中的应用研究巴斯夫创新辅料与制剂技术研讨会，华西药学院，2013年9月12日0.2%高纯吐温高纯吐温高纯吐温高纯吐温80+SM注射液：注射液：注射液：注射液：43.919.2 nm0.5% 高纯吐温高纯吐温高纯吐温高纯吐温80+SM注射液：注射液：注射液：注射液：13.20.5 nm0.2% HS 15+SM注射液：注射液：注射液：注射液：13.71.8nm0.5% HS 15+SM注射液：注射液：注射液：注射液：12.60.4 nm注射液的胶束粒径：注射液的胶束粒径：注射液的胶束粒径：注射液的胶束粒径：2

38、016/11/18Kolliphor HS 15稳定性好可耐受热压灭菌稳定性好可耐受热压灭菌稳定性好可耐受热压灭菌稳定性好可耐受热压灭菌灭菌灭菌灭菌灭菌前前前前20 min/121酸值（酸值（酸值（酸值（mg/g KOH）0.10.1皂化值（皂化值（皂化值（皂化值（mg/g KOH）21.021.0PH值值值值5.755.63胶束直径（胶束直径（胶束直径（胶束直径（nm）24.624.1浊度（浊度（浊度（浊度（FTU）26.026.0?热稳定性好热稳定性好热稳定性好热稳定性好本品耐受湿热灭菌的稳定性极佳 灭菌前后制剂参数无明显变化！处方: 维生素A醋酸酯7.5 gKolliphorHS 15

39、20.0 g 水加至100.0 gKolliphor HS 15 稳定性参麦注射液热压灭菌稳定性参麦注射液热压灭菌稳定性参麦注射液热压灭菌稳定性参麦注射液热压灭菌组别组别组别组别人参皂苷人参皂苷人参皂苷人参皂苷Re含量含量含量含量占占占占0d的的的的/%0 d10 d121 灭菌10 min，60 pH粒径分散系数pH粒径分散系数分散系数分散系数分散系数0.2%HS 15参麦注射液参麦注射液参麦注射液参麦注射液80.26.06.113.21.00.3995.05.113.91.2.20.455模拟市售参模拟市售参模拟市售参模拟市售参麦注射液麦注射液麦注射液麦注射液80.16.06.111.90

40、.10.3535.05.112.80.9.90.465以0.2%HS15作为增溶剂的参麦注射液与模拟市售参麦注射液在稳定性方面无显著性差异。祁星星等： 【一种以Kolliphor HS15为增溶剂的参麦注射液的稳定性和安全性研究】Chinese Journal of New Drugs 2014,23（21）指指指指 标标标标HS15-ARECA-ARE稀释前粒径 (nm)13.710.5表面电位(mV)-1.00.9稀释后（约30倍）粒径 (nm)13.210.2 + 245.7表面电位(mV)-1.2-9.3Kolliphor HS 15稳定性好细辛脑注射液稀释龚涛 教授：以Kolliph

41、or HS15胶束増溶的-细辛脑注射液巴斯夫创新辅料与制剂技术研讨会，华西药学院，2013年9月12日2016/11/18商品名商品名商品名商品名, (API)给药途径给药途径给药途径给药途径Kolliphor HS 15处方量处方量处方量处方量公司公司公司公司/ 国家国家国家国家Oxadisten(Diclofenac,双氯芬酸钠)i.vUnknownLaboratorios Beta,ArgentinaPanitol(Propanidid，丙泮尼地)i.v50% (!)Cryopharma, MexicoAquafol(Propofol，丙泊酚)i.v8%Daewon Pharma.Co.

42、Ltd., Korea Sedalam(Lormetazepam，氯甲西泮)i.vUnknown Dr .F. Kohler Chemie,GermanyKolliphor HS 15上市产品2016/11/18商品名商品名商品名商品名, (API)给药途径给药途径给药途径给药途径Kolliphor HS 15处方量处方量处方量处方量公司公司公司公司/ 国家国家国家国家Paricalcitol(Paricalcitol，帕立骨化醇)i.V（2g/ml / 5g/ml) unknownPharmathen,GreeceParicalcitol XEXAL (Paricalcitol，帕立骨化醇)

43、i.V（2g/ml / 5g/ml) UnknownHexalGermanyMukambro(Ambroxol HCL ,盐酸氨溴索) Oral 10mg/SpraypuffUnknown Cyathus ExquirerePharmaforschung GmbH,PolandProvastor 40(Travoprost，曲伏前列素) OphthalmicDropsMicrogramm/mlUnknown Rafarm S.A.,GreeceVetADE(动物用维生素ADE补充剂)s.c.147g/LBayer Animal Healthcare, NewzealandKolliphor H

44、S 15上市产品2016/11/18Kolliphor HS 15美国临床研究实验单位API给药途径Kolliphor HS 15含量进展Nereus Pharma Inc.普那布林静脉注射40%临床III期Asan Medical Center丙泊酚静脉注射0.7%+10%泊洛沙姆188临床I期National CancerInstituteSR13668口服未知临床I期Nottingham University HospitalsNHS Trust特立帕肽鼻腔未知临床I期GW Pharmaceuticals Ltd.GWP42006静脉10ml临床I期Kolliphor HS 15美国临床

45、研究-小结? 目前已知美国总计有目前已知美国总计有目前已知美国总计有目前已知美国总计有5项关于项关于项关于项关于Kolliphor HS 15的临床研究，其中的临床研究，其中的临床研究，其中的临床研究，其中3项为静脉注射，项为静脉注射，项为静脉注射，项为静脉注射，1项为鼻腔给药，项为鼻腔给药，项为鼻腔给药，项为鼻腔给药，1项为口服给药项为口服给药项为口服给药项为口服给药? 静脉注射给药中，当前结果显示静脉注射给药中，当前结果显示静脉注射给药中，当前结果显示静脉注射给药中，当前结果显示Kolliphor HS 15单次静脉注射给药可达单次静脉注射给药可达单次静脉注射给药可达单次静脉注射给药可达8

46、g（韩（韩（韩（韩国临床数据），国临床数据），国临床数据），国临床数据），4周内周内周内周内Kolliphor HS 15静脉注射静脉注射静脉注射静脉注射15ml是安全的是安全的是安全的是安全的? Kolliphor HS 15是上皮细胞吸收的有效促进剂，包括细胞旁路和跨细胞转运双是上皮细胞吸收的有效促进剂，包括细胞旁路和跨细胞转运双是上皮细胞吸收的有效促进剂，包括细胞旁路和跨细胞转运双是上皮细胞吸收的有效促进剂，包括细胞旁路和跨细胞转运双重机制，且未见细胞毒性。其对分子量高达重机制，且未见细胞毒性。其对分子量高达重机制，且未见细胞毒性。其对分子量高达重机制，且未见细胞毒性。其对分子量高达22

47、kDa的药物也能有效促渗！的药物也能有效促渗！的药物也能有效促渗！的药物也能有效促渗！? Kolliphor HS 15非常稳定，批间差异很小? 用于SR13668口服制剂，Kolliphor HS 15显著提高药物生物利用度Kolliphor HS 15小结? 法规状况：法规状况：法规状况：法规状况：欧洲药典、美国药典收载，具有进口注册证? 强增溶能力：强增溶能力：强增溶能力：强增溶能力：疏水药物可制成小体积高容量的注射液? 热稳定：热稳定：热稳定：热稳定：能够耐受高温蒸汽灭菌，无需采用昂贵的无菌工艺? 生理相容性好：生理相容性好：生理相容性好：生理相容性好：低组胺释放与低粘度，减少溶血与刺

48、激，避免激素给药? 多个上市注射剂及兽药注射剂产品的选择? 口服给药及其它途径给药也能提高药物的生物利用度? 您注射剂的不二之选！您注射剂的不二之选！您注射剂的不二之选！您注射剂的不二之选！BASF聚合物在缓控释制剂的应用聚合物在缓控释制剂的应用聚合物在缓控释制剂的应用聚合物在缓控释制剂的应用2016/11/18骨架材料骨架材料骨架材料骨架材料优点优点优点优点缺点缺点缺点缺点亲水凝胶骨架亲水凝胶骨架亲水凝胶骨架亲水凝胶骨架应用广泛，技术成熟材料可选规格多，品种全灵活应用不同剂量和不同溶解度的药物骨架材料批间差异对释放影响大制粒过程比较麻烦较少的IP机会生物溶蚀骨架生物溶蚀骨架生物溶蚀骨架生物溶

49、蚀骨架制备缓释配方的另一个可选方法需要一些特殊的释放释放稳定性较差，受食物影响大可能需要专用设备有些蜡质材料熔点较低，容易粘冲不溶性骨架不溶性骨架不溶性骨架不溶性骨架制备缓释配方的另一个可选方法使用现有的制片技术及辅料通过适当的填充剂的选择能抵抗食物通过适当的填充剂的选择能抵抗食物通过适当的填充剂的选择能抵抗食物通过适当的填充剂的选择能抵抗食物效应的影响效应的影响效应的影响效应的影响对药物的适应范围相对较小有空骨架排出体外药物的释放受压力/片剂硬度的影响 (可塑性填充剂)复合型骨架复合型骨架复合型骨架复合型骨架骨架材料批间差异对释放的影响较小调节释放更灵活改善制剂工艺配方相对比较复杂2016/

50、11/18常用骨架材料比较常用骨架材料比较常用骨架材料比较常用骨架材料比较Kollidon SR新型直压缓控释骨架材料新型直压缓控释骨架材料新型直压缓控释骨架材料新型直压缓控释骨架材料技术参数技术参数技术参数技术参数80%聚醋酸乙烯酯聚醋酸乙烯酯聚醋酸乙烯酯聚醋酸乙烯酯19%PVP0.8% SLS 0.6% silica2016/11/18?白色自由流动粉末休止角小于30度平均粒径100um高塑性，可压性好? PVP遇水形成孔道，有效成分从孔道中缓慢向外扩散? 醋酸乙烯酯部分形成的骨架? 没有离子集团而对药物释放无影响? 且不受环境pH改变的影响APIPores4 - 24 hPolyviny

51、lacetatePolyvinylpyrrolidone2016/11/18Kollidon SR新型直压缓控释骨架材料新型直压缓控释骨架材料新型直压缓控释骨架材料新型直压缓控释骨架材料作用机理作用机理作用机理作用机理SR-Excipient(s)SR-Tablets混合压片API (s)Powder MixtureKollidon SR新型直压缓控释骨架材料新型直压缓控释骨架材料新型直压缓控释骨架材料新型直压缓控释骨架材料工艺简单易于处方筛选工艺简单易于处方筛选工艺简单易于处方筛选工艺简单易于处方筛选2016/11/18非pH值依赖型释放速度易于调节 微溶于水 略溶于水 易溶于水Kollid

52、on SR新型缓控释骨架材料新型缓控释骨架材料新型缓控释骨架材料新型缓控释骨架材料轻松实现释放速度调节咖啡因缓释片轻松实现释放速度调节咖啡因缓释片轻松实现释放速度调节咖啡因缓释片轻松实现释放速度调节咖啡因缓释片2016/11/18配方配方配方配方SRHPMC休止角休止角休止角休止角3142流动时间流动时间流动时间流动时间5s阻滞阻滞阻滞阻滞饲料装置饲料装置饲料装置饲料装置无无无无有有有有硬度硬度硬度硬度305N33N脆碎度脆碎度脆碎度脆碎度0顶裂顶裂顶裂顶裂配配配配方方方方咖啡因咖啡因咖啡因咖啡因160mgKollidonSR 160mg硬脂酸镁硬脂酸镁硬脂酸镁硬脂酸镁1.6mg咖啡因咖啡因咖

53、啡因咖啡因160mgHPMC 160mg硬脂酸镁硬脂酸镁硬脂酸镁硬脂酸镁1.6mgKollidon SR新型直压缓控释骨架材料新型直压缓控释骨架材料新型直压缓控释骨架材料新型直压缓控释骨架材料释放速度更稳定释放速度更稳定释放速度更稳定释放速度更稳定以上两组曲线是Kollidon SR为骨架材料的咖啡因缓释片的释放度?释放速度不受压片力影响?释放速度与溶出介质无关2016/11/18Kollidon SR新型缓控释骨架材料新型缓控释骨架材料新型缓控释骨架材料新型缓控释骨架材料释轻松实现放速度调节咖啡因缓释片释轻松实现放速度调节咖啡因缓释片释轻松实现放速度调节咖啡因缓释片释轻松实现放速度调节咖啡因

54、缓释片?Kollidon SR非常适合直接压片工艺制备缓释片? Kollidon SR 单独或者与其它直压辅料如Ludipress，Avicel，Di-Tab等结合，均可得到硬度高、释放速度稳定的缓释片? 加入亲水性材料如Kollidon VA64 和Kollidon 90F可增加药物释放速度2016/11/18Kollidon SR新型缓控释骨架材料新型缓控释骨架材料新型缓控释骨架材料新型缓控释骨架材料研究示例双氯芬酸钠缓释片研究示例双氯芬酸钠缓释片研究示例双氯芬酸钠缓释片研究示例双氯芬酸钠缓释片2016/11/181.双氯芬酸钠, Kollidon SR, HPMC K100M分别过40目

55、筛.2.按处方量称重各组分混合. 3.混合粉末直接压片，9 mm 圆冲.成份成份成份成份mg/ 片片片片配方Diclofenac sodium75.0Kollidon SR113.0HPMC K100M38.1Aerosil 2001.2Magnesium stearate3.5参数Total231mgHardness128N释放度1h29.582h41.994h59.076h75.748h82.8610h87.87f256常用缓释包衣材料常用缓释包衣材料常用缓释包衣材料常用缓释包衣材料常用缓释包衣材料常用缓释包衣材料常用缓释包衣材料常用缓释包衣材料有机体系有机体系有机体系有机体系醋酸纤维素乙

56、基纤维素丙烯酸共聚物聚醋酸乙烯酯水体系水体系水体系水体系？SureleaseEudragit NE30DKollicoat SR30D? 水体系的优势水体系的优势水体系的优势水体系的优势? 固体含量高（25-30%）? 黏度低、易操作? 成膜快、包衣时间短? 有机体系的问题有机体系的问题有机体系的问题有机体系的问题? 易燃易爆、环境污染? 劳动保护? 有机溶媒回收困难2016/11/180 minutes90 minutes210 minutes260 minutes480 minutes 960 minutesKollicoat SR 30D 在在在在溶出介质中的释放行为溶出介质中的释放行为

57、溶出介质中的释放行为溶出介质中的释放行为2016/11/18Kollicoat SR30D新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料技术参数技术参数技术参数技术参数27%聚醋酸乙烯酯聚醋酸乙烯酯聚醋酸乙烯酯聚醋酸乙烯酯2.7%PVP0.3% SLS 2016/11/18?乳白色分散体固含量30平均粒径160nm粘度50mPas最低成膜温度18Kollicoat SR30D新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料主要应用主要应用主要应用主要应用2016/11/18Kollicoat SR30D新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓

58、控释包衣材料新型缓控释包衣材料调节包衣增重控释释放速度调节包衣增重控释释放速度调节包衣增重控释释放速度调节包衣增重控释释放速度Kollicoat SR30D新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料调节包衣增重控释释放速度调节包衣增重控释释放速度调节包衣增重控释释放速度调节包衣增重控释释放速度茶碱缓释微丸的释放度2016/11/18Kollicoat SR30D新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料非非非非pH值依赖性材料释放更稳定值依赖性材料释放更稳定值依赖性材料释放更稳定值依赖性材料释放更稳定Kollicoat SR30D新型

59、缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料非非非非pH值依赖性材料释放更稳定值依赖性材料释放更稳定值依赖性材料释放更稳定值依赖性材料释放更稳定盐酸普萘洛尔缓释微丸的释放曲线2016/11/18KollicoatSR30D新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料无需膜愈合过程工艺更简化无需膜愈合过程工艺更简化无需膜愈合过程工艺更简化无需膜愈合过程工艺更简化KollicoatSR30D新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料无需膜愈合过程工艺更简化无需膜愈合过程工艺更简化无需膜愈合过程工艺更简化无需膜愈合过程

60、工艺更简化咖啡因缓释微丸的释放曲线2016/11/182016/11/18二甲双二甲双二甲双二甲双胍缓释片胍缓释片胍缓释片胍缓释片B快速混合制粒快速混合制粒快速混合制粒快速混合制粒1.盐酸二甲双胍和Avicel PH 101 分别过40目筛，称重.2.用Kollicoat SR 30 D 制粒（Rapid Mixer Granulator）. 3.湿料过20目筛整粒，流化床干燥.4.二甲双胍颗粒与Kollidon SR/ Kollidon 90F/ 微粉硅胶/ 硬脂酸镁混合.5.压片. 2210mm 胶囊型冲.Kollicoat SR30D新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料

61、新型缓控释包衣材料快速制粒工艺二甲双胍缓释片快速制粒工艺二甲双胍缓释片快速制粒工艺二甲双胍缓释片快速制粒工艺二甲双胍缓释片IngredientQty. (gm)Granulation formulation Metformin HCl1000Avicel PH 10140Kollicoat SR 30 D*63Tablet formulation Metformin HCl granules1103Kollidon 90 F150Kollidon SR129Aerosil 2007Magnesium stearate7ParametersTablet weight1387Friability

62、0.022016/11/18制备的二甲双胍缓释片符合印度药典要求Time (Hrs)% Cumulative drug releaseSD000140.502.67373.013.80478.094.76688.351.04881.910.681081.890.57Kollicoat SR30D新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料快速制粒工艺二甲双胍缓释片快速制粒工艺二甲双胍缓释片快速制粒工艺二甲双胍缓释片快速制粒工艺二甲双胍缓释片模型药物的选择模型药物的选择模型药物的选择模型药物的选择盐酸青藤碱（盐酸青藤碱（盐酸青藤碱（盐酸青藤碱（ Sinomenine

63、Hydrochloride，SM ）?药理作用药理作用药理作用药理作用：临床上用于治疗类风湿性关节炎、心律失常等疾病。?特点：特点：特点：特点：剂量较高（60mg），半衰期短（5-6h）?市售产品：市售产品：市售产品：市售产品：正清风痛宁普通片（日服3-4次）正清风痛宁注射液正清风痛宁骨架型缓释片（日服正清风痛宁骨架型缓释片（日服正清风痛宁骨架型缓释片（日服正清风痛宁骨架型缓释片（日服2次）次）次）次）案例分享中国医药工业杂志案例分享中国医药工业杂志案例分享中国医药工业杂志案例分享中国医药工业杂志 2011，421（8）2016/11/18? 基础物料量：基础物料量：基础物料量：基础物料量：5

64、0 g空白蔗糖丸芯空白蔗糖丸芯空白蔗糖丸芯空白蔗糖丸芯? 上药工艺：层积液上药法（流化床底喷工艺）上药工艺：层积液上药法（流化床底喷工艺）上药工艺：层积液上药法（流化床底喷工艺）上药工艺：层积液上药法（流化床底喷工艺）? 上药液处方：混悬液上药上药液处方：混悬液上药上药液处方：混悬液上药上药液处方：混悬液上药HPMC E5 7%，SM 40g/100mL，上药率，上药率，上药率，上药率 98.9%? 载药量的确定：载药量的确定：载药量的确定：载药量的确定： 60%（w/w）上药处方及工艺考察上药处方及工艺考察上药处方及工艺考察上药处方及工艺考察2016/11/18? 包衣增重的确定包衣增重的确

65、定包衣增重的确定包衣增重的确定（推荐10%PG为增塑剂）结论结论结论结论20%增重的微丸，缓释12h，且释放完全0102030405060708090100051015Accumulated Release/%Time/hcoating level 10%coating level 20%coating level 30%uncoated pelletKollicoat SR 30D包衣包衣包衣包衣2016/11/18-5%；-10%；-15%；- no plasticizer结论结论结论结论PG作增塑剂时，其用量对药物释放有一定的影响；TEC作增塑剂时，药物释放速率减慢；TEC用量对释放无显

66、著影响（ f2 65）020406080100051015Accumulated release/%Time/hPG020406080100051015Accumulated release/%Time/hTECKollicoatSR30D增塑剂对药物释放行为的影响增塑剂对药物释放行为的影响增塑剂对药物释放行为的影响增塑剂对药物释放行为的影响2016/11/18-uncuring；-40,curing12h；-60,curing12h结论结论结论结论PG作增塑剂时，愈合处理后释放变慢；TEC作增塑剂时，愈合处理对其释放无显著影响（f270 ）01020304050607080901000510

67、15Accumulated Release/%Time/h10%TEC0102030405060708090100051015Accumulated Release/%Time/h10%PGKollicoatSR30D愈合处理对释药行为的影响愈合处理对释药行为的影响愈合处理对释药行为的影响愈合处理对释药行为的影响2016/11/18? 载药微丸的制备：载药微丸的制备：载药微丸的制备：载药微丸的制备：上药液处方：上药液处方：上药液处方：上药液处方：HPMC E5的浓度为7%，药物浓度为40g/100mL，上药率98.9%载药量载药量载药量载药量：60%（w/w）?缓释包衣微丸的制备：缓释包衣微丸

68、的制备：缓释包衣微丸的制备：缓释包衣微丸的制备：Coating materialCoating level（ （ （ （w/w） ） ） ）Curing conditionKollicoatSR30D（ （ （ （with TEC10%） ） ） ）18%uncuringKollicoatSR 30D缓释包衣小结缓释包衣小结缓释包衣小结缓释包衣小结2016/11/18包衣增重18%的微丸/填充剂=2/3，硬度：10kg，片重：400mg050100150051015Accumulated release/%Time/huncuring050100150051015Accumulatedrele

69、ase/%Time/h60,curing12h020406080100120051015Accumulated release/%Time/h40curing 12htablet, pelletsSMCC=23愈合愈合愈合愈合处理对处理对处理对处理对Kollicoat SR30D衣膜可压性的影响衣膜可压性的影响衣膜可压性的影响衣膜可压性的影响2016/11/18结论：与压片前微丸相比结论：与压片前微丸相比结论：与压片前微丸相比结论：与压片前微丸相比相似因子f2分别为67.44、71.00和66.82；硬度为15kg时，后期释放减慢；硬度为 5kg时，片剂脆碎度较大；将硬度确定为10kg。020

70、406080100051015Accumulated release/%Time/h5kg15kg10kguncompressed pellets片剂硬度对衣膜的破坏情况片剂硬度对衣膜的破坏情况片剂硬度对衣膜的破坏情况片剂硬度对衣膜的破坏情况2016/11/18包衣微丸（增塑剂包衣微丸（增塑剂包衣微丸（增塑剂包衣微丸（增塑剂10%TEC、包衣增重、包衣增重、包衣增重、包衣增重18%）, 片剂硬度片剂硬度片剂硬度片剂硬度10kg微丸微丸微丸微丸填充剂填充剂填充剂填充剂1 1微丸含量高，压片所需压力过大；微丸含量高，压片所需压力过大；微丸含量高，压片所需压力过大；微丸含量高，压片所需压力过大； 2

71、 3填充剂保护效果较好，压力较大时存在衣膜的融合；填充剂保护效果较好，压力较大时存在衣膜的融合；填充剂保护效果较好，压力较大时存在衣膜的融合；填充剂保护效果较好，压力较大时存在衣膜的融合； 37微丸衣膜完整性良好，不存在衣膜融合现象，微丸衣膜完整性良好，不存在衣膜融合现象，微丸衣膜完整性良好，不存在衣膜融合现象，微丸衣膜完整性良好，不存在衣膜融合现象，崩解时间崩解时间崩解时间崩解时间35min； 13崩解太快，不适合于口服给药。崩解太快，不适合于口服给药。崩解太快，不适合于口服给药。崩解太快，不适合于口服给药。微丸微丸微丸微丸/填充剂比例考察填充剂比例考察填充剂比例考察填充剂比例考察2016/

72、11/18结论三批微丸压片前后释药曲线f2值分别为78.2，76.2，81.7，制备工艺重现性良好。020406080100120051015Accumulated Release/%Time/hpellet，batch 1tablet，batch 1020406080100120051015Accumulated Release/%Time/hpellet，batch 2tablet，batch 2020406080100120051015Accumulated Release/%Time/hpellet，batch 3Kollicoat SR 30D包衣的优化处方工艺重现性考察包衣的优化处

73、方工艺重现性考察包衣的优化处方工艺重现性考察包衣的优化处方工艺重现性考察2016/11/18Kollicoat SR30D新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料新型缓控释包衣材料2016/11/18成膜好塑性高非成膜好塑性高非成膜好塑性高非成膜好塑性高非PH依赖依赖依赖依赖水性体系更安全更环保更环保更环保更环保固含量高粘度低易于操作固含量高粘度低易于操作固含量高粘度低易于操作固含量高粘度低易于操作可包衣可制粒多种工艺任选可包衣可制粒多种工艺任选可包衣可制粒多种工艺任选可包衣可制粒多种工艺任选国产药物品质参差不齐是进行仿制药一致性评价的主要原因国产药物品质参差不齐是进行仿制药一致

74、性评价的主要原因国产药物品质参差不齐是进行仿制药一致性评价的主要原因国产药物品质参差不齐是进行仿制药一致性评价的主要原因L-HPCPVP PVPPCMS-Na PVPPVPPABDC市售尼莫地平片及所用崩解剂市售尼莫地平片及所用崩解剂市售尼莫地平片及所用崩解剂市售尼莫地平片及所用崩解剂仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价02040608010012001020304050Cumulative dissolution (%)minpH 4.5 SLS-& acetate bufferABCDNimoton020406080100120010203040

75、50Cumulative dissolution (%)minpH 1.0 HCL solutionCADBNimoton02040608010012001020304050Cumulative dissolution (%)minwater(pH6.48-6.79)ADBCNimoton02040608010012001020304050Cumulative dissolution (%)minPBS (PH6.8)ADBCNimoton原原原原研产品研产品研产品研产品产品产品产品产品原研公司原研公司原研公司原研公司BASF 产品产品产品产品盐酸氨溴索片勃林格殷格翰Kollidon 30缬沙

76、坦片诺华Kollidon 30/Kollidon CL盐酸二甲双胍片施贵宝/日本住友Kollidon 30克拉霉素片雅培Kollidon 系列格列美脲片赛诺菲Kollidon 25盐酸特拉唑嗪片雅培Kollidon 系列富马酸喹硫平片阿斯利康Kollidon 系列氟康唑胶囊辉瑞Kolliphor SLS Fine富马酸比索洛尔片默克Kollidon CL尼莫地平片拜尔Kollidon 30/Kollidon CL吲达帕胺片/缓释片施维亚Kollidon 系列厄贝沙坦片Kolliphor P1882016/11/18肠肠肠肠溶产品溶产品溶产品溶产品产品产品产品产品原研公司原研公司原研公司原研公司

77、BASF 产品产品产品产品奥美拉唑肠溶胶囊阿斯利康Kollicoat MAE 30DP奥美拉唑肠溶片阿斯利康Kollicoat MAE 30DP兰索拉唑肠溶胶囊武田Kollicoat MAE 30DP兰索拉唑肠溶片武田Kollicoat MAE 30DP泮托拉唑肠溶片武田Kollicoat MAE 30DP阿司匹林肠溶片拜尔Kollicoat MAE 30DP双氯芬酸钠肠溶片诺华Kollicoat MAE 30DP2016/11/18KollicoatMAE 30 DP & 100 P2个产品，各有特点MAE 30 DPMAE 100 P甲基丙烯酸共聚物甲基丙烯酸共聚物甲基丙烯酸共聚物甲基丙烯

78、酸共聚物水分水分水分水分散体散体散体散体 (30%)甲基丙烯酸共聚物甲基丙烯酸共聚物甲基丙烯酸共聚物甲基丙烯酸共聚物 1:1水分散体 (乳胶)部分中和的粉末+存储稳定+运输不受气候条件影响+无需额外添加碱化剂，配制方便+不需要重新分散+工艺简单无论您使用水分散体还是固体粉末，无论您使用水分散体还是固体粉末，无论您使用水分散体还是固体粉末，无论您使用水分散体还是固体粉末，Kollicoat MAE系列都能满足您的不同需求系列都能满足您的不同需求系列都能满足您的不同需求系列都能满足您的不同需求.Methacrylic acid copolymer dispersionMethacrylic aci

79、d - ethyl acrylate copolymer (1:1) dispersion (30 %)Kollicoat MAE 30 DPPh.EurKollicoatMAE 30 DP & 100 P法规信息Partially neutralized methacrylicacid and ethyl acrylate copolymer Methacrylic acid - ethyl acrylate copolymer (1:1) type B Kollicoat MAE 100 PUSP/NFMethacrylic acid copolymer LDJPEAvailableIIG ListingAvailableKosher-certified!谢谢谢谢谢谢谢谢孙雪飞孙雪飞孙雪飞孙雪飞021-医药材料与应用巴斯夫（中国）有限公司http:/www.pharma-2016/11/18