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1、氩醛挝重廑王疽煎塑膛垄堑堡垒里垒g 蛋鱼塞达煎曼煎论文评阅人1 ：评阅人2 ：评阅人3 ：评阅人4 ：评阅人5 ：论文作者签名：均鍪垦豆1 1 盔“ l 泌显I 煎I 毖盛盈逝- 嵫逸t 碱, )答辩委员会主席：塑亟猛止堑缝红蠲卫翻盘蚴妞驺錾盈皇 委员1 ：龌酶嵫墅障袒蛐毖丛蛰犁 委员2 ：趔纽凼勤哗叫鞘_ 逝鞋一委员3 ：燧“ I 勤- 益垭妞- 2 迹趟型皱盟盟盘蛔业j Iv。“ I - - I委员4 ：蝴l 崮逖翻卑! 逝芝丛巡幽竖盘幽 委员5 ：浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，
2、论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝江盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：印爻丑签字日期：如J 弓年易月害。日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝姿盘鲎有权保留并向国家有关部门或机构 送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝姿盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：书 互女l签字日期：舢J 多年5 月弓
3、D 日t 多一月多。日浙江大学硕士学位论文致谢致谢首先要感谢我的导师鲁惠顺，本文从开题、写作直至最终定稿，鲁老师给予了诸多建设性建议，并在百忙之中审阅稿件。恩师严谨的治学态度、科学的治学方法、渊博的学识、诲人不倦的精神和平易近人的工作作风令我景仰和敬慕，并将使我终生受益。同时，要特别感谢程琪老师，没有她的帮助，实验不可能这么顺利完成。感谢她在整个实验过程中对我无微不至的指导、帮助和支持，真心感谢她，感谢她在过去近一年中对我的照顾和付出的辛劳。还要感谢手术室的各位老师和美丽的护士姐妹们，谢谢你们在采取标本时的大力支持和帮助。谢谢我的父母妹妹，没有他们辛勤的付出和关怀就没有今天的我。最后一次感谢送
4、给所有在读研期间关心爱护照顾我的良师益友和同学，以及在论文中被我引用和参考的论著作者。胡文文于浙大华家池校区2 0 13 5 - - 5浙江大学硕士学位论文中文摘要七氟醚对重度子痫前期胎盘组织s E n g 蛋白表达的影响浙江大学医学院麻醉学硕士研究生胡文文导师鲁惠顺中文摘要目的：重度子痫前期是子痫前期的一种，是导致孕妇、胎儿和新生儿病死率增加的主要原因。本研究拟通过对重度子痫前期患者分离培养的胎盘组织经七氟醚暴露后s E n g 表达变化的研究，探讨七氟醚对重度子痫前期患者胎盘组织s E n g 蛋白表达的影响。方法：1 研究对象为2 0 1 2 年6 月至2 0 1 3 年1 月间在浙江大
5、学医学院附属妇产科医院住院期间行择期剖宫产术的重度子痫前期患者2 6 例，重度子痫前期的诊断标准参照威姆斯产科学- ( 2 1 版) 。2 胎盘组织培养2 4 h 后暴露于1 M A C 七氟醚或5 C 0 2 9 5 0 2 l h ，检测暴露后胎盘组织s E n g 浓度。s E n g ( C D l 0 5 ) 的检测用酶联免疫吸附分析法( E l i s a ) 。结果：1 脐血的C D l 0 5 浓度高于母血血清C D l 0 5 浓度( P = 3 4 周的孕妇。考虑到重度子痫前期的重度高血压和多器官功能障碍，以及围产期产妇和胎儿的安全，剖宫产是及时终止妊娠的主要办法。近年来，
6、七氟醚广泛应用于剖宫产，但应用于重度子痫前期的相关研究甚少。本文将对重度子痫前期的临床进展和七氟醚应用于产科麻醉做一综述，进一步探讨七氟醚对重度子痫前期是否有治疗作用。1 重度子痫前期重度子痫前期是子痫前期的一种。出现下列情况中的一项：重度高血压( 收缩压 = 1 6 0 m m H g 或者舒张压 = 2 m g 天) 【3 ，6 】或者累浙江大学硕士学位论文综述及多器官，包括肺水肿，癫痫发作，少尿( = 4 0 岁) ，继发不孕，多囊卵巢综合症引起的肥胖，由捐赠的配子受孕。而且多数人工受孕的妇女是多胎妊娠的【1 0 - 1 2 。肥胖本身就是个确证的子痫前期的危险因素，B M I 越高，危
7、险性越高1 1 0 , 1 3 1 。1 2 重度子瘸前期的机制目前为止子病前期的病因和发病机制仍未清楚。其特征是胎盘植入导致的不正常的血管反应，常常伴随全身血管阻力增加，血小板活化聚合，内皮细胞功能障碍【1 】。可以肯定的是，子痫前期是在胎盘出现后发生，是由孕妇对胎盘植入的反应导致的。然而，糟糕的胎盘植入并不是子痫前期的病因，而是一个独立的诱发因素【1 4 1 。因为糟糕的胎盘植入发生后，常常会导致孕妇产生症状。现有的发病机制可以基本归类为两类，一类支持缺血再灌注导致氧化应激反应和血管疾病，另一类认为子病前期是孕妇胎儿之间的免疫适应不良。1 3 重度子痫前期的预测虽然在围产期监护方面取得了一
8、定的进步，但是子痫前期的发病率没有任何改善 1 , 3 , 1 0 , 1 5 。目前数据资料表明，多普勒超声联合实验室血管生成因子检验是早期筛选子痫前期的有利预测方法【1 6 - 1 9 ，大大改善了多普勒超声单独筛选的预测价值。但是，缺乏更多该方面的荟萃分析支持【2 0 1 。血管生成因子包括促血管生成因子如P I G F 、V E G F 和抗血管生成因子如s F L T l 和s E n g 等。其中s F L T l 和s E n g 是近年来研究最多最深入的两个血管因子。浙江大学硕士学位论文M a y n a r d 等人最早提出s F l t l 蛋白( s o l u b l
9、ef m s 1 i k et y r o s i n ek i n a s e1 ) - 9 子病前期相关，来源于胎盘【2 1 1 。s F l t l 在临床症状出现5 - 6 周前升高2 2 - 2 3 ，胎盘分娩后4 8 h 内降低，增高程度和子痫前期的临床症状起始时间、疾病严重程度部分相关【2 4 1 。s F L T l 由F L T l 基因转录生成的m R N A 编码表达。缺氧诱导因子I ( H I F 1 ) 导致F L T l和氧调控因子等的血管生成因子表达 2 5 2 6 】。胎盘和血管内皮细胞上的F L T l 基因转录生成两个m R N A ，包括长片段的全长受体F
10、 L T l 和短片段的可溶性F L T l ，后者只有部分的配体结合区域【2 7 猫】。短片段的m R N A 由内含子1 3 过早多聚腺苷酸化生成。在胎盘里，滋养细胞表达F L T l 基因生成的s F L T l 远远多于全长片段的F L T l 2 9 1 。子痫前期胎盘F L T l 基因表达增高和最终发展成子痫前期孕妇外周血中的s F L T l 增高相符合。V E G F 是众所周知的促血管生成因子，诱导N O 和前列腺素生成，从而降低血管张力和血压 3 0 - 3 1 】。s F l t l 是V E G F 受体F l t l 缺失跨膜和细胞质域部分的一个剪接变体，拮抗V E
11、 G F 和P I G F 作用 2 7 , 3 2 。在子痫前期孕妇的血清中，不仅可以观察到增高的s F l t l 浓度，还可以观察到游离V E G F 和P I G F 浓度降低。抗V E G F V E G F R药物大量用于癌症治疗中，是癌症治疗的有效措施。这些药物的最常见副作用是高血压和蛋白尿，意味着V E G F 降低和高血压蛋白尿之间关系密切，而高血压蛋白尿正是子痫前期的典型特征1 3 3 1 。孕鼠血循环或者孕鼠胎盘中s F L T l 高度表达都可以充分导致高血压、蛋白尿和典型的子痫前期肾损害【2 1 1 。但是，s F l t l 作为孕早期预测子痫前期的结果不是一致的。
12、一些研究指出孕早期s F l t l 增高【3 4 - 3 5 ，但是大部分的研究却没有发现 3 6 - 3 7 】。这种不一致可能归结于研究样本的多寡以及检验的精确度高低。鉴于P I G F 在孕早期即有改变，不失为孕早期的一个预测指标。研究指出P I G F 浓度在子痫前期患者血清里明显下降【3 8 - 3 9 ，但是其基因表达却无明显差异H o 】。P I G F在5 假阳性的情况下检出早发子痫前期的概率是5 3 5 ，检出晚发子痫前期的概浙江大学硕士学位论文综述率是6 5 ，假阳性率为1 0 【4 1 1 。最新研究指出P I G F s F l t l 比率是有潜力的子痫前期的预测生
13、物指标，但是单独预测孕早期子痫前期的结果仍不乐观。在假阳性率5 的情况下，对早发型子痫前期的准确率和所有子痫前期准确率相近m 1 。V e n k a t e s h a 等人首先提出s E n g 蛋白( s o l u b l ee n d o g l i n ) 与子痫前期相关，E n g 基因编码e n d o g l i n ，基质金属蛋白酶1 4 蛋白水解E n d o g l i n 的胞外域生成s E n g ，s E n g来源于胎盘【4 3 1 。多则研究称E N G 基因在子痫前期的胎盘也表达增高【4 0 1 。E n d o g l i n蛋白( E n g ) 又称C
14、 D l 0 5 ，是T G B p l 和T G B 。p 3 的细胞表面受体，在血管内皮细胞和合体滋养层细胞上高度表达，协调T G B p 1 和T G B p 3 。在血管内皮细胞上，T G F p 激活S m a d 依赖性信号通道和S m a d 未依赖性信号通路，调整基本的细胞过程，包括增殖，分化，迁移，凋亡，粘连，细胞骨架组织和细胞外基质重塑 4 4 - 4 5 1 。e N O S 是N O 合成酶，是合成N O 必须的合成酶【4 6 1 。内皮细胞产生的N O 能够舒张血管，从而达到降低血压的目的。并指出T G B p 1 触发T h r 4 9 5 的去磷酸化，激活e N
15、O S ，诱导血管舒张【4 3 】。这是一种全新的血管内皮细胞依赖的血管舒张机制。s E n g 是E n g 蛋白的长6 5 k D a 可溶性片段，与E n g 竞争结合T G B p 1 ，通过抑制T G F p 1 下调血管内皮细胞N O 信号，导致血管内皮细胞功能障碍【4 3 1 。另外，s E n g调节激活受体样酶1 和5 信号活动，从而增强S m a d l 和S m a d 2 ，抑制S m a d 3 ，最终干扰血管平衡，发展成子痫前期【4 7 1 。另外，s E n g 通过调节T G F p l 和T G F B 3介导血管舒张降低老鼠肾小血管动脉内径【4 3 1 。子
16、痫前期孕妇血清中的s E n g 浓度在临床症状出现前几个月增高，和子痫前期的严重度呈正相关，分娩后浓度降低】。孕鼠s E n g 高度表达也导致血压升高和蛋白尿，但是没有s F L T l 所致的严重程度。s E n g 联合s F l t l 可导致小鼠出现重度子痫前期，甚至出现H E L L P 综合征和胎儿生长受限。虽然子痫前期患者血清s E n g 升高远早于临床症状，但是关于其早期预测子痫前期的结果是矛盾的。另外，s F L T l 所致的症状并不依赖于妊娠，非孕小鼠注射s F L T l 同样观察到。所以，抗血管生成模型也许和子病前期下游病理生理机制和治疗相关密切，但不是子痫前期发生的原因。浙江大学硕士学位论文综述妊娠过程中吸烟会导致自发性流产，死胎，早产，胎儿生长受限和胎盘早剥，但是子痫前期的发病率却降低1 3 左右1 4 引。这提示烟草中的可燃性产物对子痫前期产生了某种保护作用。血红素加氧酶1 ( H O 1 ) 和它
