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1、分类号：单位代码：10 0 9 2密级：学号：2 0 1 0 10 3 0A I R E 基因在重症肌无力相关胸腺瘤中的表达研究单位：河北北方学院基础医学院专业：病理学与病理生理学研究生姓名：郑神英导师姓名及职称：李宁教授、张林西教授研究起止日期：20 12 4 - 20 13 4提交日期：20 13 5河北北方学院学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师( 或指导小组) 的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河：l t ：l L 方学院所有。河：l t ：l l 匕方学院有权对本学位论文进行交流、公开和使用。导师签研究生签名：婶神美年月日河北北方学院研
2、究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。导师签研究生签名：哿本中兵年月曰目录目录中文摘要1英文摘要3英文缩写5研究论文A I R E 基因在重症肌无力相关胸腺瘤中的表达研究前言6刚舌材料与方法7结果1 3附图1 8附表2 5讨论2 9结论- 3 3参考文献3 4综述A I R E 基因的研究进展3 8致谢5 0个人简历：51中文摘要A IR E 基因在重症肌无力相关胸腺瘤中的表达研究摘要本课题通过应用免疫组织化学技术( I m
3、m u n o h i s t o c h e m i s t r y ，I H C )和实时荧光定量聚合酶链式反应技术( R e a l t i m ef l u o r e s c e n tq u a n t i t a t i v eP C R ，R T F QP C R ) 分别检测重症肌无力( m y a s t h e n i ag r a v i s ，M G ) 相关胸腺瘤肿瘤组织及周围胸腺组织中自身免疫调节因子( a u t o i m m u n er e g u l a t o r ，A I R E ) 蛋白及其基因的表达情况，并主要探讨以下几个问题：1 、探讨M G
4、相关胸腺瘤患者的临床特点；2 、M G 相关胸腺瘤的临床病理特征；3 、A I R E 蛋白及其基因表达与胸腺瘤的临床病理特征之间的关系。收集解放军第3 0 9 医院M G 治疗中心2 0 0 8 2 0 1 2 年收治的M G 相关胸腺瘤患者的临床资料及病理科相应胸腺瘤活检标本共9 3 例。采用S P 免疫组织化学技术和荧光定量P C R 技术检测胸腺瘤中A I R E 蛋白及基因的表达。1 、M G 相关胸腺瘤患者的临床特点：胸腺瘤组平均发病年龄明显高于非胸腺瘤组，3 0 岁以后胸腺瘤组M G 发病率明显升高。胸腺瘤组中M G 分型以I I I 型和型为多( P = O 0 0 ) 。2
5、、M G 相关胸腺瘤的病理研究发现：M G 相关胸腺瘤患者中，以B 2 型最多，但胸腺瘤不同类型之间性别比例、发病年龄、首发症状及临床分型等都无显著性差异。胸腺瘤组织学分型与M a s a o k a 分期相关( P O 0 5 ) 。胸腺正常组织中A I R E 阳性细胞主要出现在髓质；而在胸腺瘤组织中，A I R E 阳性细胞数较少，在不同类型胸腺瘤组织中没有区别。通过以上得出如下结论：1 、胸腺瘤组发病平均年龄明显高于非胸腺瘤组，3 0 岁以后胸腺瘤组M G 发病率升高；2 、胸腺瘤组织学分型与M a s a o k a 分期相关( P 0 0 5 ) A I R E p o s i t
6、 i v ec e l l si nt h en o r m a lt h y m u st i s s u ew e r em a i n l yd i s t r i b u t e di nm e d u l l a r yt h y m i c ；w h e r e a sA I R E - p o s i t i v ec e l l s 、v e r er a r e l yd i s t r i b u t e di nt h y m o m at i s s u er e g a r d l e s so ft h ed i f f e r e n tt y p e so ft
7、 h y m o m a W ec o u l dd r a wt h ef o l l o w i n gc o n c l u s i o nf r o me x p e r i m e n t s T h et h y m o m ag r o u p sa v e r a g ea g eo fo n s e tw a ss i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h a to fn o n t h y m o m ag r o u p A f t e rt h ea g eo f30 ，t h ei n c i d e n c eo ft
8、 h y m o m ag r o u p i n c r e a s e ds i g n i f i c a n t l y T h eh i s t o l o g i cc l a s s i f i c a t i o no ft h y m o m aw a sa s s o c i a t e dw i t hM a s a o k as t a g e ( P 0 0 5 ) 。1 3 胸腺瘤中M G 的发病特点( 见t a b l e 2 )9 3 例胸腺瘤组织中，A 型8 例( 8 6 ) 、A B 型11 例( 11 8 ) 、B 1 型1 0 例( 1 0 8 ) 、B
9、 2 型3 7 例( 3 9 8 ) 、B 3 型2 7 例( 2 9 O ) ；性别构成比A B + A 型中，男：女= O 9 ：1 ；B 型中，男：女= 1 0 5 ：1 ，两者比较无统计学差异；研究论文发病年龄A B + A 型平均发病年龄为4 3 5 4 - t - 11 6 8 岁；B 型为4 4 3 7 1 3 4 2 岁。两者t 检验比较无统计学差异( t = 0 8 4 8 ，P = 0 3 6 ) ；首发症状A B + A 型中以眼睑下垂首发者最多，占9 4 7 3 ，B型中以眼睑下垂首发者占8 9 1 8 ，两者比较也没有差异；临床分型构成比A B + A 型中I I I
10、 + I V 占5 2 6 ，B 型中占2 2 4 ，可以看出B 型中病情较重，但统计学无差异。2 重症肌无力相关胸腺瘤的病理分析2 1 胸腺瘤的病理特征2 1 1 胸腺瘤的形态学大体上，胸腺瘤大部分为实性、灰黄色，由结缔组织分隔成小叶。大约8 0 的病例，肿瘤包膜完整且易被切除，其余的病例，术中可见周围组织浸润。除了大的胸腺瘤，还发现了许多小的、有时显微镜下可见的胸腺瘤。局灶型坏死及囊性变常见，特别是在体积较大的肿瘤中。有时整个肿瘤发生明显的囊性、坏死及出血等改变。显微镜下，胸腺瘤由肿瘤性上皮细胞和非肿瘤性淋巴细胞混合而成，他们的比例在不同病例之间变化很大，在同一肿瘤的不同小叶中也变化很大。
11、上皮细胞可表现为圆形或多角形。细胞核呈空泡形，核膜圆滑，核仁可以明显，特别是当核为圆形或多角形时。淋巴细胞可以为成熟性或显示不同程度的“活化”，表现为核较大，开放性染色质形态，可见核仁。A 型胸腺瘤中很少或没有淋巴细胞，表现为既没有明显的小叶，也没有分隔纤维带，肿瘤细胞呈梭形或卵圆形，瘤细胞排列呈实性片块( 见F i 9 1 ) ；A B 型中由淋巴细胞较少的A 型成分和富于淋巴细胞的B 性成分混合而成( 见F i 9 2 ) ；B 型区有别于B l 、B 2 、B 3 型，肿瘤细胞主要由小多角形细胞组成；B l 型中肿瘤性上皮细胞少而小，异型性不明显，周围环绕非肿瘤性淋巴细胞( 见F i 9
12、 3 ) ；B 2 型肿瘤细胞较大，多角形，核仁明显，肿瘤性上皮细胞形成疏松网状结构( 见F i 9 4 ) ；B 3 型上皮内淋巴细胞稀少，肿瘤细胞形成模糊的实性片状结构，肿瘤细胞多角形，常有核折叠或核沟( 见F i 9 5 ) 。研究论文2 1 2 不同类型胸腺瘤的病理分析胸腺瘤大多为单纯性成分，有些胸腺瘤的病理成分呈现多样性，显微镜下可以看到两种成分出现在一个病例中，为复合型，如B 2型胸腺瘤中出现B 3 成分。有些肿瘤中出现异质性成分，如出现鳞状分化；有些包含有特殊结构，如微囊和血管外间隙样结构。从t a b l e 3 中可以看出不同类型胸腺瘤中的包膜侵犯与脂肪浸润程度不同。从表中可
13、以看出从A A B B 1 。B 2 一B 3 包膜侵犯的比例逐渐增加，以B 3 类型的侵犯比例最高；脂肪浸润的比例也以B 2 、B 3 类型为多，B 3 比例最高，这些与B 3 类型胸腺瘤的恶性程度相符合；不同类型胸腺瘤中坏死程度不同，以B 2 、B 3 坏死为多；组织学分型与M a s a o k a分期相关( P O 0 5 ) 。3 4 胸腺瘤中A I R E 蛋白的表达分析：胸腺正常组织中A I R E 阳性细胞主要出现在胸腺髓质( 见F i 9 8 ) ；而在胸腺瘤组织中，A I R E 阳性细胞数极少，在不同类型胸腺瘤组织中没有区别，不过胸腺瘤组织中的阳性细胞也与胸腺小体有关(
14、见F i 9 9 1 3 ) 。研究论文附图F i g l ：T h y m o m aAt y p e ( I I E ，l i g h tm i c r o s c o p e ，X2 0 0 )F i 9 2 ：T h y m o m aA Bt y p e ( H E ，l i g h tm i c r o s c o p e ，X2 0 0 )1 8研究论文F i 9 3 ：T h y m o m aB 1t y p e ( H E ，l i g h tm i c r o s c o p e ，X2 0 0 )F i 9 4 ：T h y m o m aB 2t y p e ( H
15、E ，l i g h tm i c r o s c o p e ，X2 0 0 )1 9研究论文F i 9 5 ：T h y m o m aB 3t y p e ( H E ，l i g h tm i c r o s c o p e ，2 0 0 )力 厂二，一：； Jl3 0 岁的患者占8 6 O ，而对照组中占4 6 5 ，得知3 0 岁后M G 患者伴发胸腺瘤的比例明显升高。徐凤全等【15 j 报道老年组伴发胸腺瘤者明显少于非老年组；万顺伦等【16 】研究发现老年组合并胸腺瘤的比较明显高于其他组；魏雪飞等【17 】表明老年组合并胸腺瘤的几率高。但相关报道包括本次研究的病例数都不足够多，因此两者之间的关系还有待于更大病例的研究。1 1 2 临床分型本研究中发现胸腺瘤组与对照组中M G 临床分型无明显差异，均以全身型为
