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1、糖尿病血脂异常的危害已为大家所熟知，但其防治过程中还有很多不尽人意之处，因此仍应不懈努力以期能更好解决这个难题。本文就近2年来糖尿病血脂异常领域的研究进展进行回顾。一、国人血脂异常的防治任重而道远一、国人血脂异常的防治任重而道远2012年5月杨文英等在 Circulaltion 杂志上发表的文章为我国成人血脂和脂蛋白水平提供了最新数据。该研究对46 239名成年人（20岁）的血脂水平进行了分析，结果显示，中国人平均总胆固醇（TC） 、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平显著高于既往调查数据；我国年龄20岁成人中，31.5%（3.08亿）TC5.18 mmol/L，20.4%（
2、1.96亿）LDL-C 3.37 mmol/L，22.3%（2.15亿）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.04 mmol/L；与既往调查结果相比，仅经过56年时间，中国人平均TC 和 TG 水平分别增高了23.9%和42.7%。而更值得关注的是，血脂异常人群的知晓率、治疗率和控制率分别为11.0%、5.1%和2.8%，显著低于西方国家。与国内情况相反，在过去几十年间，许多国家胆固醇水平呈下降趋势。调查显示，澳大利亚、北美和欧洲每10年TC 水平降低约0.2 mmol/L；美国19601962年至1999-2002年间，TC 水平由5.75 mmol/L 降至5.26 mmol/L。纪立农教授
3、在多个会议报告的中国2型糖尿病患者心血管疾病危险因素一血压、血脂、血糖的评估研究（CCMR-3B） ，是一项非干预性、观察性的横断面研究，共纳入全国华东、中南、西南、东北、华北和西北六大地区100多家医院的25 450例门诊2型糖尿病患者，以了解其血压、血脂以及血糖3项指标达标率。结果表明，42%的2型糖尿病患者伴有血脂紊乱，糖尿病人群血糖、血压和血脂3项指标共同达标者不足12%，而在 LDL-C 不达标人群，不到20%的患者服用他汀类药物。中国人血脂异常患病率同糖尿病一样呈迅猛增长趋势，如不进行有效干预，可以预见在不久的将来，中国的动脉粥样硬化性心血管疾病将剧增。这是一个重要且严峻的公共卫生
4、问题，必须引起足够的重视。二、糖尿病血脂异常的控制目标二、糖尿病血脂异常的控制目标糖尿病血脂异常的防治首先是根据患者心血管风险的分层，来制定血脂控制目标。大量临床试验和 meta 分析已经证实 LDL-C 水平与心血管事件的风险呈正比。meta 分析显示 LDL-C 每降低1.0 mmol/L，可使每年平均心血管事件风险减少1/5，即 LDL-C 降低23 mmol/L，可能降低心血管事件风险40%-50%，且未观察到 LDL-C 降低极限值。不论基线 LDL-C 水平如何，LDL-C 每降低1mmol/L 减少心血管事件风险相似。因此，目前所有指南仍将 LDL-C 作为首要目标，但具体目标值
5、有所不同。2012年美国糖尿病学会（ADA）糖尿病指南推荐：合并心血管疾病的糖尿病患者控制LDL-C1.8mmol/L，或较基线状态降低30%40%；没有心血管疾病的糖尿病患者LDL-C2.6 mmol/L。2011年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）联合发布的血脂防治指南带来了更多的亮点，将1型糖尿病和2型糖尿病分开讨论，并且设定了更为严格的 LDL-C目标值：所有1型糖尿病患者，尤其是合并微量白蛋白尿和肾脏疾病的患者，无论基础LDL-C 水平如何，均应使用他汀类将 LDL-C 降低至少30%。合并心血管疾病或慢性肾病的2型糖尿病患者，无心血管疾病且年龄大于40岁、合并
6、1个或者多个其他心血管疾病危险因素（高血压、吸烟、微量白蛋白尿、早发性心血管疾病）或合并靶器官损伤的2型糖尿病患者，LDL-C1.8 mmol/L 或 LDL-C 降幅50%。除上述人群，所有2型糖尿病患者LDL-C 均应2.5 mmol/L。与降低 LDL-C 水平所带来的确切临床效益有所不同，对于高 TG 水平和低 HDL-C 水平管理的临床益处仍值得商榷，因此各指南推荐也有所不同。2012年 ADA 糖尿病指南推荐TG1.7 mmol/L，HDL-C 男性1.04 mmol/L，女性1.40 mmolL。而2011年ESC/EAS 指南未将 HDL-C 推荐为治疗靶点，TC 仅在高 TG
7、 血症时被考虑，但将非 HDL-C 和脂蛋白（Apo）B 作为继 LDL-C 后的次要控制目标。三、糖尿病血脂异常的管理三、糖尿病血脂异常的管理糖尿病血脂异常的管理强调综合性治疗包括生活方式的调整、教育、药物以及相关指南的推广等。（一）生活方式调整是治疗的基础生活方式的调整强调减少饱和脂肪酸、反式脂肪酸和胆固醇的摄入；增加 -3脂肪酸（又称 -3多不饱和脂肪酸） 、黏性纤维和植物固醇类的摄取：减重（如有必要） ，增加体力活动，戒烟；各种指南均强烈推荐以上措施。（二）他汀类是调脂治疗的基石他汀类是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管病不可动摇的基石，同时也是关注的焦点。糖尿病患者常见的血脂异常是 TG
8、 升高及 HDI，-C 降低。但 HPS-DM、ASCOT-LLA、CARDS、TNT-DM 等研究证明他汀类药物无论是在一级还是二级预防，均可以显著降低糖尿病患者发生大血管病变和死亡的风险：令人惊喜的是在 COSMOS 和 SATURN 研究中，他汀类甚至可以延缓和逆转冠脉斑块。2010年1项包括5项大剂量他汀类与标准剂量他汀类比较试验和21项他汀类与安慰剂比较试验的 meta 分析显示：他汀类每降低 LDL-C 1.0 mmol/L，可使每年平均心血管事件风险减少1/5，且糖尿病患者的获益大干非糖尿病患者。同年另一 meta 分析显示与中等剂量他汀类相比，大剂量他汀类可降低急性冠脉综合征（
9、ACS）患者总死亡率及 ACS 相关事件发生率。2012年 ADA 糖尿病防治指南推荐：合并心血管病吏的糖尿病患者，无心血管病史但年龄40岁且伴1个心血管危险因素的糖尿病患者，无论其基线血脂水平如何，都应在生活方式干预基础上加用他汀类治疗。糖尿病合并明显心血管病史患者（极高危患者） ，可选择使用大剂量他汀类。除上述情况外，如无明显心血管病史及年龄40岁，若 LDL-C 持续大干2.6 mmol/L 或有多个心血管危险因素的糖尿病患者，应考虑加用他汀类。2011年 FSC/EAS 血脂异常管理指南略有不同：对所有1型糖尿病患者，尤其是合并微量白蛋白尿和肾脏疾病，无论 LDL-C 基线水平如何，均
10、应首选他汀类。2型糖尿病合并心血管疾病或慢性肾病、无心血管病史但年龄40岁且伴1个心血管危险因素；或合并靶器官损伤，无论其基线血脂水平如何，都应在生活方式干预基础上加用他汀类治疗：40岁以下的2型糖尿病患者，无其他危险因素和并发症，且 LDL-C2.6 mmol/L 无需降脂药物治疗。（三）关注他汀类药物的安全性他汀类的安全性与疗效同样重要。1.他汀类强化降脂可能导致肌酶升高：他汀类剂量增加，肌病风险增加？SEARCH 试验中辛伐他汀用药剂量为80 mg 的患者中有52例发生肌病，而剂量为20 mg 的患者中仅1例发生肌病。此外，大剂量组中有22例出现横纹肌溶解，20 mg 剂量组则均未出现。
11、患者在服药第1年内发生肌病和横纹肌溶解风险最高，上述风险在老年和女性患者中更高。因此，2011年美国食品和药品管理局（FDA）建议：限制使用大剂量辛伐他汀。在新诊断患者中不应启动辛伐他汀80mg 治疗，包括已服用小剂量辛伐他汀的患者；辛伐他汀80 mg 应限于已服用该药12个月，且无肌病证据患者。同时，FDA 建议：在服用胺碘酮、维拉帕米和地尔硫卓的患者中，辛伐他汀剂量不应超过10 mg；在服用氨氯地平的患者中，辛伐他汀剂量也不应超过20 mg。2.大剂量他汀类增加新发糖尿病风险：在2011年6月 ADA 年会上 Preiss 以“他汀类相关性糖尿病：发生率、病因及临床意义”为题进行大会报告，
12、使更多学者关注他汀类药物与新发糖尿病的关系。其实，早在2001年发表的西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）中研究者就注意到了他汀类与新发糖尿病有一定的关系。该研究中普伐他汀可减少糖尿病风险30%。但后续多个他汀类研究却得出了相反的结论。2003年 HPS（辛伐他汀） 、2004年 ASCOT-LIA（阿托伐他汀） 、2007年 CORONA（瑞舒伐他汀）和2008年 JUPTTER（瑞舒伐他汀）研究发现，他汀类治疗分别使糖尿病风险增加了14%、15%、14%和25%。2006年 Takano 等在2型糖尿病患者中观察到，阿托伐他汀有使血糖升高的趋势。2010年 Koh 等1个小样本的随机双
13、盲研究表明，在高胆固醇血症的患者中阿托伐他汀10、20、40和80 mg 治疗2个月后，HbAic 分别较基线升高2%、5%、5%和5%，空腹胰岛素同时升高了25%、42%、31%和45%。同年，Bays 等在代谢综合征的患者中也观察到他汀类药物可使血糖轻度上升。2008年 Coleman 等 meta 分析显示普伐他汀倾向于减少糖尿病风险而其他他汀类却可增加糖尿病风险。2009年 Rajpathak 等 meta 分析显示，纳入5个他汀类研究糖尿病风险增加13%。2010年 Sattar 等在 Lancet 杂志上发表的 meta 分析显示，在13个他汀类研究中（共91 140名受试者） ，
14、平均随访4年，与安慰剂和标准治疗比较，大剂量他汀类治疗使新发糖尿病风险增加9%，特别是老年患者。2011年 Preiss 等在 JAMA 杂志上发表的一项meta 分析显示与中等剂量的他汀类相比，大剂量他汀类增加新发糖尿病风险（比值比为1.12） ，但同时显著减少新发心血管疾病的风险。目前缺乏确切的理论来解释大剂量他汀类与糖尿病风险增大之间的关系。在大剂量他汀类治疗中，应意识到心血管风险的不断减小可能伴随糖尿病风险的增大。另一方面，这些结果的公布不应使心脏病患者或存在心脏病高危因素的人群远离他汀类药物。心脏病患者、有既往卒中史或存在心脏病高危因素的人群仍然可以从他汀类药物中获益。3.他汀类的肝
15、脏毒性：自20世纪90年代以来，他汀类药物应用不断增加，但其所致的肝脏损伤罕见，并且与剂量相关，同时并未发现与他汀类应用可能相关的死亡或严重肝脏损害病例增长。美国 FDA 于2000年至2009年通过检索不良事件报告系统（AERS）的数据显示，他汀类药物相关的严重肝脏损害发生率极低（每年百万患者中2例） 。根据药物所致肝损害网络（DILIN）肝脏损害程度量表，评分4（严重肝损害）或5（死亡或肝移植）为严重肝损害病例。对75例病例（其中27例评分为4分，48例评分为5分）评估其因果关系。经评估，其中30例（14例死亡，7例肝脏移植，9例严重肝功损害）认为可能与他汀类药物治疗相关，但未发现有病例与
16、他汀类药物治疗存在高度相关。FDA 也回顾了来自 DILIN 和急性肝功能衰竭研究小组（ALFSG）的病例，这些小组在其肝损害结果研究中，负责向 FDA 提交药物相关的肝损害病例报道。如201 1年1月1日，DILIN 向 FDA 递交了25例他汀类药物相关的肝损害，其中12例患者最终接受住院治疗；一份来自2010年 ALFSG 的报告包含了133例特异性药物所致肝脏损害导致急性肝衰竭的病例。在这133例患者中，有15例正在服用他汀类药物，经鉴定，只有6例患者是确因服用了他汀类药物引起的肝损害。基于所有已获得的数据，FDA 认为，现售的所有他汀类药物，与严重肝损害的相关性极低。2012年2月28日美国 FDA 批准他汀类的安全性标签更改，去除了服用他汀类药物患者需要定期监测肝酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。FDA 总结道：他汀类药物的严重肝脏损害较少见，且在个体患者中无法预测。因此，定期肝酶监测在发现或预防严重肝脏损害方面的意义不大。鉴于中国肝病患者的数量远高于欧美国家，对 FDA
