HIE病理诊断与治疗新进展

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1、HIE 病理诊断与治疗新进展 儿科张月钗 新生儿缺血缺氧性脑病（Neonatal hypoxic-ischemia encephalopathg , HIE）是指在围产期缺 氧窒息，导致脑缺血缺氧性损害，包括特征性的神经病理及病理生理改变。在临床上出现 一系列脑病的表现，严重者在新生儿早期死亡或造成不可逆的脑损害及可留有不同程度的 神经系统后遗症。 HIE 在围产期神经系统疾病中占有重要地位。据统计我国每年活产婴 1800 万2000 万， 窒息的发生率为 13.6%，在窒息儿中，发生不同程度伤残者为 15.6%，每年约有 30 万残疾 儿童出现，成为危害我国儿童生活质量的重大问题，在世界范围

2、内，也存在同样的问题， 故多年来受到国内外学者的广泛关注。 一、病因：缺氧是发病的核心，缺氧缺血性损伤可发生在围产期各个阶段。有人报告，不 同时间缺氧发生所占比例分别为：生前 20%，生时 35%，生前并生时 35%，生后 10%.生 前缺氧主要是胎儿宫内窘迫，表现为胎心率异常，胎动减少，及胎粪排出，污染羊水。严 重的宫内窘迫使胎儿处于抑制状态，甚至持续至生后。胎儿宫内窘迫的原因，可与孕因患 有全身性疾病有关，如妊娠高血压综合症、贫血、糖尿病、心肺疾患等。也可由胎盘、脐 带异常，影响了胎盘的血液供应和胎母间气体交换所致。致病因素长久存在，可造成死胎、 死产或胎儿宫内发育迟缓，直接影响脑的发育，

3、引起永久性脑损害。出生时窒息是新生儿 缺氧的最常见类型，其原因可以是宫内窘迫的延续，也可以由各种原因的异常分娩，不恰 当的复苏可以加重延长窒息缺氧。 生后缺氧的主要原因是严重影响机体氧合状态的新生儿疾病，如：胎粪吸入综合症，肺透 明膜病，频发呼吸暂停，重度溶血，休克等。如不能及时给予正确治疗，均可导致 HIE 的 发生。 二、病理及病理生理： （一） 常见病理改变： 1、 脑水肿：（Levene 报告试验证实生后 2 小时内早期使用脱水剂产生较好予后） 当缺氧发生并持续存在，脑内供血减少，大脑半球血供，由于脑循环血管收缩而减少， 并伴有细胞内外离子紊乱，因此致脑水肿。此为 HIE 早期的主要病

4、理改变，脑体积增 大，灰白质界限不清，脑室受压，神经细胞肿胀，继之坏死，液化。HIE 一周后，脂 肪颗粒细胞、腹质细胞及新生血管出现，24 周后空洞形成、瘢痕形成。 2、 选择性神经元坏死 常见部位： 大脑皮层及海马层状坏死，这是最易受损部位。3 层和 5 层坏死最突出，以后腹质 细胞增生，小空洞形成坏死灶融合成海绵状，是瘢痕性脑回形成的主要原因。皮层损 伤后 6 周出现萎缩，表现为蛛网膜下腔增宽，灰质皱缩。 基底节损伤：主要尾状核，豆状核，苍白球，也可伴有丘脑神经经元坏死。 脑干损伤：在完全脑缺氧时突然发生，可无脑水肿。累及中脑、桥脑、延脑，影响 多个神经核及网状结构。 小脑损伤，足月儿最易

5、受损伤的神经元是莆肯那细胞。在早产儿是内颗粒层的神经 元。 3、 出血 是常风的病理损伤类型。缺氧后脑内酸中毒、脑血管内肯损伤。 早产儿常始发于室管膜下，然后波及脑室内，严重脑实质出血。 足月儿多见脑室内出血。原发性蛛网膜下腔出血，脑实质、小脑、丘脑、基底节出血。4、 脑室周围白质软化 程度分 4 种类型： 局灶性：一个或多个坏死灶。 广泛性：深部白质广泛坏死。 弥漫性：深部白质和皮质下白质均受累。 多囊脑软化，大脑白质和灰质均受累。 早产儿多见，为缺血损害。由于脑室周围白质是脑血液供应的最末端，最易受血液动 力学改变的影响。当缺血缺氧数分钟，神经细胞结构即可破坏，凝固坏死，数日后核 碎。核溶

6、，由胶质 C 及巨？C 填充，23 周后液化、囊性化。 5、 脑梗死 由于血供障碍，灌注减少所致。可为局灶或多灶。常发生一个或多个主要白管分布区， 以大脑中 A 多见，左多于右侧。称为“新生儿卒中”或“分水岭损伤”之称。急性期 以充血水肿为特征，48 小时梗死灶坏死，数周软化形成囊腔。 （二） 病理生理： （三） 缺氧后，多种发病机制交互作用，一系列病理生理“瀑布”式地发生。 1、 血液动力学改变 胎儿、新生儿缺氧后，很快出现全身代谢性血流全新分布。心、脑、肾上腺血流增加， 肺、肾、胃肠道、皮肤血流减少。严重缺氧，脑区变化不一样，表现出区域性差异， 一般在脑干，丘脑等代谢较快区域供血更充足些，

7、是脑内代偿反应。严重缺氧持续存 在，代偿机制丧失，脑血流最终会因心输出量减少和低血压出现而锐减。 脑血流的量影响因素是缺氧时脑血管的自主调节功能障碍。在早产儿、新生儿脑血流 的自主调节范围小、缺氧后破坏脑自主调节功能，使脑血流呈“压力被动性血流” ，即 脑血管舒缩功能丧失，脑血流的变化，随系统血压的变化而波动，脑血流出现低灌注 或过度灌注。使脑功能状态严重损伤，致发生脑血质软化或出血。 2、 脑细胞能量代谢障碍 葡萄糖是人脑的唯一能量来源，但脑组织储存糖原很少，正常情况下，8595%脑组 织能量由葡萄糖氧化而来，仅 5%15%的葡萄糖通过无氧酵解转化为乳糖，有氧代谢 时每分子葡萄糖产能是免氧酵

8、解 19 倍。缺氧时，由于脑组织无氧酵解增加，组织中乳 酸堆积，能量产生急剧减少最终因能量衰竭，出现一系列使损害进一步恶化并导致脑 细胞死亡的瀑布样反应。 3、 自由基损伤 自由基是指在外层电子轨道含一个或多个不配对电子的原子，原子团或分子是细胞生 物氧化代谢的产物，广泛存在于生物体内。在正常情况下，这些自由基参与机体毒物， 药物降觖，调节免疫功能。体内生成与清除之间保持动态平衡，在缺氧情况下，大量 自由基产生，结果：破坏细胞膜，使细胞通透性增加，蛋白质变性，破坏 DNA 导致 C 膜裂觖。 4、 细胞内钙超载 当缺氧缺血后，细胞能量代谢充竭，Ca2的主动转运障碍，离子通道开放异常，大量 Ca

9、2内流，内质网内 Ca2释放，细胞内外正常的 Ca2梯度破坏，细胞内钙超载，可 达正常的 200 倍。 5、 兴奋性氨基酸的“兴奋毒”作用 缺氧缺血后，能量代谢障碍，细胞膜上 Ca2、K、ATP 酶活性降低，细胞外 K浓度 增高，神经元去极化，突触后的神经元过度兴奋，继之细胞渗透性肿怅，变性坏死， 称之为兴奋毒作用。6、 神经细胞凋亡 多种病理机制作用结果，使神经细胞急性坏死的同时，凋亡即已发生，缺血缺氧一小 时后，凋亡现象已存在，且持续，在缺血缺氧后 4 天，急性坏死已减少或停止，凋亡 仍存在，至到 12 周以后。凋亡加重了缺血缺氧损伤区扩散，轻度病变时以凋亡为主， 重度病变时，凋亡与死亡共

10、存。凋亡是迟发性神经元死亡的主要原因。在缺血缺氧脑 损伤中占相当的比重。 HIE 的病理基础是神经细胞凋亡。如能找到中断凋亡过程的干预因素，可减轻神经细 胞损伤，甚至可避免细胞死亡从而能改善预后。 最近研究结果显示：全脑缺血及脑损伤后脑组织 Caspase3 活性可减轻损伤神经元凋 亡的发生。新生大鼠后期细胞凋亡的发生与 Caspase3 持续激活有关。 三、临床表现： 缺氧程度不同，临床表现区别很大，主要表现如下： （一） 意识障碍：过度兴奋：易激？、肢体颤抖，睁眼时间长，凝视抽搐。 过度抑制：嗜惺，失去正常的惺觉睡眠周期至昏迷。 （二） 肌活力异常：增高：肢体过度层曲，被动活动阻力增加至过

11、伸。 减弱：头竖立差，围巾征肘过中线，四肢松软。 （三） 原始反向异常：吸吮，拥抱反射，轻时活跃，重时减弱消失。 （四）病情严重时，随脑水肿加重，可有颅压高表现。前囱张力高，颅骨缝分离，不同形 式惊厥（微小型，阵挛型多见）重度可出现脑干症状，中枢性呼衰，节律不整，呼吸轶， 瞳孔缩小或扩大，对光反射迟钝或消失，眼球震颤等表现。 缺血缺氧脑病临床分度分度意识肌张力原始反 射惊厥中枢性 呼衰瞳孔改 变前囱 张力病程及病后轻度过度 兴奋正常拥抱吸 吮稍活 跃正常无无无正常兴奋症状 24 小时内明显， 3 天消失，病 后好中度嗜睡 迟钝减低减弱常有无或轻无或缩 小稍胀症状 10 天内 消失，不消 失有后

12、遗症重度昏迷松软或 增高消失多见或常有不对称 扩大光 反射消 失胀满病死率高， 存活者数周 后遗症可能四、附助检查： 1、头颅 CT：存在以下问题。 （1）312 日头颅 CT 扫描不能完全反映 HIF 的病理改变，需要一个月时复查。 （2）CT 脑白质低密度综合评估：低密度范围 低密度程度低密度形态改变 （3）早产儿 312 日扫描不能明确脑损害存在，需要纠正年龄，40 周时评估不同胎龄的 新生钱在脑 CT 中可存在与发育有关的低密度现象。A 不成熟含水量高。B 早产儿脑髓质 化不完全，缺乏髓鞘形成这些低密度区是一个正常的发育过程而非脑水肿表现。 （4）312 日 CT 扫描评估予后的特异性

13、差。CT 扫描对 HIF 是重要参考，需要动态观察到发病 34 周以上或更长。总之：头颅 CT 检 查有助于了解脑水肿范围，出血类型和予后判断。 CT 诊断分 4 级： 级：正常 级：区域性局部密度降低，呈斑点状。 级：两个以上区域性局部密度降低。 级：大脑半球普遍性密度降低。 2、血液血清肌酸激酶（CK）有 3 种同 2 酶，其中 CK-BB 脑组织受损时升高（正常值 10u /L1） ，可确定脑组织损伤的严重程度及判断予后。 神经之特异性，烯醇化酶（ISE）存在于神经元和神经内分泌细胞中，HIF 时此酶血浆活性 升高（正常值6ug/L1） 。 3、头颅 B 超，具有无创伤、价廉，在床边操作

14、及动态随访的优点。可显示病变主要缺血 和脑水肿引起改变，对脑室及周围的出血有特异性。 4、磁共振（MRI） ，分辨率高，无创，能清晰显示颅后窝及脑干等 B 超及 CT 不易探及部 位病变，及大脑皮层天状旁区，丘脑、基底节梗死的诊断。 磁共振光谱（MRS）还能检测高能磷酸的代谢物的相对浓度，便于判断予后。 5、脑电图：床边进行，测病变严重度，判断予后及对惊厥的鉴别。 五、诊断依据： （一）病史：明确的围产期缺 O2病史。 胎儿宫内窘迫，胎心、胎动异常，羊水污染。新生儿的缺 O2，生后 apgar 评分，1 分钟3 分，5 分钟6 分或经抢救 10 分钟后有自主呼吸，需气管捶管正压，呼吸 2 分钟

15、以上。 （二）查体：入院时有青紫苍、苍白、呼吸循环衰竭表现。 异常的神经系统的症状在生后 12 个小时内出现。意识障碍过度兴奋或抑制。肌张力增高或 减低，原始反射的减弱或消失。以及脑干损伤的表现。 脑干损伤诊断：已患 HIF 深昏迷患儿中枢性呼吸衰竭循环不良症状惊厥频繁发作 消化道紊乱症状。 其中必备有一条符合便可诊断。 （三）附助检查： 头颅 CT，颅脑超声，磁共振，脑电图等。 血液，酶的升高。 缺 O2酸中毒程度，血气分析。 代谢紊乱：血糖，血钠，血钾，血钙。 多脏器损害，心肌酶（普、肌酐、尿素氮升高，肝功异常。 六、鉴别诊断： 先天性病毒感染。 遗传代谢疾病。 颅内出血。 七、治疗的进展

16、： HIF 导致全身多脏器损害，治疗上要有全局观点，全面维护机体内环境稳定和各器官功能 正常，要及早治疗规范治疗，以及阶面治疗和早期干予治疗，不但是生存下来，更要生存 质量高，减少后遗症。 （一） 疾病极期综合治疗。 （二） 应有全局观念，全面维护机体内环境的稳定和各器官功能正常，及早治疗，目前三 支持三对症。三项支持： 1、 维护良好通气，换气功能，使血气和 PH 在正常范围内，不同方式给 O2，如头晕，鼻 塞 CPAP 通气，必要时上呼吸机。 2、 维持各脏器血流灌注使心律、血压在正常范围。适当应用多巴胺和多巴酚丁胺及营养 心肌药物。 （2-5ug/kg1 分） 3、维持血糖在正常高值（4.55.5mmul）保持神经细胞能量代谢。输液速度 68mg/kg分，早开水，糖水，保证热卡产。维持电解质平衡。 三项对症： 1、 控制惊厥： 首选巴比妥 负荷量 20mg/kg 于 1530 分静脉滴入不能控制一小时后加 10mg/kg 1224 小时后维持量 35mg/kg/日，