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1、慢性阻塞性肺疾病的发病机制慢性阻塞性肺疾病的发病机制 解放军总医院第一附属医院 崔德健慢性阻塞性肺疾病(COPD)以不完全可逆性及持续进展性气流受限为特征。其病理基础为气道壁和肺实质的慢性炎症及结构破坏,最终导致气道管腔狭窄、肺气肿形成及气流阻力增加。气道壁水肿、平滑肌收缩及分泌物潴留则可引起部分可逆性气流受限。患者之间病理改变不同,致使临床病情呈现异质性和不同的表型。近年的研究表明,COPD 是一种全身性疾病,其多种肺外表现也显著影响疾病的进程。在2006 年修订的全球 COPD 防治创议(GOLD)中,关于 COPD 定义就添加了以下内容:“COPD 是一种可预防和可治疗的疾病,具有可影响
2、疾病严重度的明显肺外表现” 。这一观点拓宽了对 COPD 本质的认识和治疗视野。COPD 的发病机制十分复杂,至今未完全阐明,现就发病机制中的几个问题作一介绍。 导致气流受限的病理改变COPD 的特征性病理改变是小气道炎症和肺实质破坏。除细支气管炎和肺气肿外,大、中型气道也表现为慢性支气管炎。后者表现为黏液腺及杯状细胞增生,上皮细胞鳞状化生,黏膜下以型胶原为主的细胞外基质(ECM)增生并向小气道延伸,弹力纤维网断裂,平滑肌增生肥厚,外膜纤维化,整个支气管树呈连续炎症反应。分泌黏液的粘性增强,正常分泌的溶菌酶、乳铁蛋白及抗蛋白酶等保护性物质明显减少。胶原增多可显著提高气道阻力,并使平滑肌收缩的效
3、应成倍增加。慢性细支气管炎发生于内径2 mm 的小气道(小气道病),发病早,程度重。但由于小气道总横截面积大,较晚才引起气流阻塞。严重者 30%40%的气流阻塞归因于小气道病。小气道纤毛上皮细胞及 Clara 细胞被增生的杯状细胞取代,腔内有成堆含色素巨噬细胞,黏液分泌增多,减张物质分泌减少,加之管壁炎症和纤维化,使小气道易发生扭曲和闭陷。小气道的不稳定和关闭,促使呼气困难和肺气肿的形成。肺气肿早期表现为肺弹力纤维破坏,肺泡壁布满孔隙。孔隙扩大致肺泡隔缺失及肉眼可见的肺气肿。与此同时,肺组织胶原净含量增多,表明肺气肿与肺泡壁纤维化是并行的。细支气管炎与小叶中心性肺气肿(CLE) 密切相关。全小
4、叶性肺气肿(PLE)见于家簇性 1-抗胰蛋白酶缺乏者。肺泡壁破坏使牵张细支气管的弹性回缩力降低,血管床丧失,是引起气流受限和气体交换障碍的重要病理基础。轻度肺气肿就可使外周气道阻力增高 4 倍。炎症反应几乎所有吸烟者的下呼吸道炎细胞均增多,易感者炎症呈过度表现且更持久,最终发展为 COPD。正常人戒烟后炎症于数月至数年内消散,而 COPD 患者戒烟后炎症持续存在,表明疾病进展至一定程度炎症不仅难以消散,还可持续进展。气道炎症可能始于上皮细胞损伤。上皮屏障是香烟和其他有害物质首当其冲的受害部位。激活的上皮细胞产生花生四烯酸代谢产物双羟廿四烷酸。 上皮损伤可触发神经源性炎症,促使感觉神经释放速激肽
5、(P 物质和神经激肽 A、B)。这些产物均为极强的趋化剂,使中性粒细胞(Neu)等炎细胞募集于肺,造成组织损伤。烟雾及焦油等刺激巨噬细胞活化并吞噬颗粒,形成含黑褐色素的细胞,其产生趋化因子诱使更多的炎细胞聚集于肺。Neu 是 COPD 最重要的炎症细胞,主要存在于气道上皮、黏液腺体和气道腔,急性加重时也浸润于支气管壁及肺组织。循环 Neu 激活后失去变形性,挤过肺毛细血管所需时间显著延长。浸润和滞留的 Neu 均可释放炎性介质和蛋白酶类,造成组织损伤。淋巴细胞,主要是 CD8+ T 细胞,长期浸润于气道壁、肺泡隔、血管壁及淋巴结内。淋巴细胞越多,预示病情越重。据 Saetta 等报道,CD8+
6、 细胞显著增多是 COPD 与无 COPD 吸烟者在炎细胞数量上的唯一差别(两组间 Neu 计数无统计学差异)。CD8+细胞在发病中的作用尚未完全阐明,已知可产生多种对肺实质有毒性效应的因子,募集和激活其他炎症细胞。目前认为,CD8+ 细胞介导的免疫反应可能为 COPD 发病的转折点。易感者首先是出现气道 T 淋巴细胞性炎症,继而出现临床型 COPD。辅助 T 细胞主要为型(Th1)细胞,与以型(Th2)细胞为主的哮喘不同。其他浸润的炎细胞有肥大细胞及嗜酸粒细胞,其产生的炎性介质在支气管肺泡灌洗液(BALF)中含量也增高。具有活化的肥大细胞和嗜酸粒细胞是 COPD 的一种表型,对吸入皮质激素治
7、疗反应更好。激活的肺结构细胞如上皮细胞和成纤维细胞也产生炎性介质,在炎症反应中起重要作用。多项研究表明,COPD 患者的诱导痰、BALF 及肺组织中前炎因子显著增高。白介素(IL)-8、肿瘤坏死因子(TNF)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、干扰素(IFN)- 等持续升高。这些细胞因子不仅有强力趋化作用,还可直接引起肺组织损伤和气道重塑。近期研究显示,IFN-的过度表达可诱导肺气肿的形成、基质金属蛋白酶(MMPs)的过量产生及其所致肺损伤。抗细胞因子治疗可能是 COPD 的治疗策略之一。但针对一种细胞因子往往无效。多种细胞因子有共同的细胞间信息传导通路,针对信号系统的治疗可能有广泛的抗炎作用。
8、环核苷酸是共同的信号系统。环磷腺苷(cAMP)升高可减低白细胞的黏附和游走功能,环磷鸟苷(cGMP)的作用则相反。磷酸二酯酶抑制剂(茶碱类)可上调 cAMP,因而具有抗炎作用。细胞因子的生成也有共同的信号系统。核转录因子(NF)B 可调节 IL-8、粒单细胞集落刺激因子(GM-CSF)和 RANTES 等的表达。蛋白激酶C(PKC)也参与前炎因子的信号传递及表达,特别是介导吸烟对上皮细胞和巨噬细胞的作用,启动香烟直接引起炎症的机制。肺及气道组织损伤肺气肿形成是肺组织损伤的典型表现。肺损伤的发生机制复杂,蛋白酶抗蛋白酶失衡学说仍获普遍公认。除 1-抗胰蛋白酶缺乏外,肺内丝氨酸蛋白酶(蛋白酶 3、
9、糜蛋白酶等)、MMPs 和半胱氨酸蛋白酶均具有水解弹性蛋白的活性,对肺气肿的形成也起一定作用。而不能降解弹性蛋白的其他蛋白酶不引起肺气肿。肺组织含有以上相关酶类的抑制物。蛋白酶增高及抗蛋白酶降低是导致肺气肿的重要成因。炎症反应使蛋白酶生成增多。浸润的 Neu 等炎细胞、成纤维细胞可衍生大量弹性蛋白酶、MMP9、MMP12 及半胱氨酸蛋白酶等。BALF 中弹性蛋白酶含量与 CT 显示的肺气肿严重程度呈正相关。炎症时氧自由基生成增多,而抗蛋白酶对氧化剂十分敏感,如 1-抗胰蛋白酶上的甲硫基可被氧化而失去活性。最终造成蛋白酶与抗蛋白酶的失衡。这种失衡随肺内炎症分布不均而有差异,致使肺气肿程度也有区域
10、性差异。组织破坏还取决于酶及其抑制物的相互整合作用。如组织蛋白酶和金属蛋白酶均有裂解丝氨酸蛋白酶抑制物的作用。丝氨酸蛋白酶又可降解 MMPs 的内源性抑制物(TIMPs)。因此,一组蛋白酶可使另一组蛋白酶抑制物失活。MMPs 是以无活性的酶原被释放,丝氨酸蛋白酶能降解并激活这些酶原,导致活化 MMPs 对肺组织的级联破坏。MMPs 等又是重要的炎性介质。MMP12 裂解弹性蛋白,所生成的肽类是巨噬细胞的强力趋化剂。MMPs 可激活转化生长因子(TNG)-,弹性蛋白酶可激活表皮细胞生长因子受体(EGFR),促使炎症加重和气道重塑。综上可见,蛋白酶抗蛋白酶失衡的破坏效应是广泛的,不仅损害细胞外基质
11、,也调节细胞的活性和功能,针对这一系统进行干预,可能是治疗的一个新靶点。氧化应激反应是导致肺损伤的另一机制。香烟含 6000 余种化学物质,其中多种为强氧化剂。炎症反应也产生大量氧自由基。下呼吸道存在多种内源性抗氧化物。氧化物增多和抗氧化物消耗形成氧化物抗氧化物失衡,导致组织损伤。COPD 患者内源性抗氧化物也发生变化。如血红素氧合酶(heme oxygenase)1 可对抗氧化应激反应而起保护作用。其基因启动子的多态性与罹患肺气肿的易感性相关。健康吸烟者血红素氧合酶 1 较不吸烟者升高,而 COPD 者显著降低。氧化应激反应可通过以下机制造成肺损伤:过氧化使 1-胰蛋白酶抑制物(1-PI)及
12、组蛋白二乙酰基转移酶 2(HDAC2)失活。HDAC2 是糖皮质激素下调前炎因子的辅因子,其失活有利于 COPD 炎症的持续进展,也与糖皮质激素不能改善部分 COPD 炎症反应相关。过氧化可启动与炎症相关的信号传导通路,使 EGFR 活化,继而激活有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK),促使黏液腺细胞增殖和黏蛋白合成。氧化应激还可激活核转录因子 NF-KB 和活化蛋白(AP)-1,参与炎性介质的调控。细胞凋亡是与炎症无明显关系的肺气肿发生机制之一。肺泡壁主要结构内皮细胞的缺失可导致肺气肿。有实验表明,用血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体激酶抑制剂干预大鼠模型,在无炎症反应的情况下,出现肺气肿特征
13、性肺泡壁缺失,同时可见大量凋亡细胞。VEGF 缺乏小鼠也发生肺气肿。这一现象也见于人类肺气肿。COPD 患者肺组织缺乏 VEGF 及其受体,且凋亡细胞数明显增多。凋亡需细胞内半胱氨酸蛋白酶的活化。在此酶受抑时,VEGF 受体抑制剂不引起肺气肿形成。细胞凋亡又与过氧化反应及蛋白酶水解损害相关。具有抗氧化作用的血红素氧合酶可抑制细胞凋亡。蛋白酶对 ECM 的降解可导致特殊形式的细胞凋亡,称 anoikis。细胞凋亡在肺气肿形成中的地位尚待更深入的研究。近年有人认为肺气肿具有自家免疫性疾病的性质,患者肺内可见聚集成团的 T 和 B 淋巴细胞滤泡。用人脐静脉内皮细胞免疫小鼠及大鼠,可诱导抗 VEGF
14、受体抗体生成及肺气肿。Lee 等已在晚期肺气肿患者血清中检出抗内皮细胞抗体。气道黏液过度分泌及纤维化COPD 气道杯状细胞及黏液腺体增生,黏液纤毛清除功能减退。这一改变可能与黏蛋白基因表达异常有关,生成数量增多及黏性增加的黏液。炎性介质、蛋白酶类对气道上皮也产生严重影响。 EFGR在过氧化反应中被激活,可导致黏蛋白基因的异常表达。已证实 EGFR 活化是动物模型杯状细胞化生的关键因素。这也有望成为 COPD 治疗的新靶点。COPD 小气道间质细胞及其合成的胶原显著增多。如其他瘢痕组织一样,肌成纤维细胞和胶原纤维具有收缩性,可使小气道缩窄,构成C0PD 不可逆性气流受限的主因。在气道壁及其周围纤
15、维化的过程中,TGF- 起着核心作用。首先,TFG- 是成纤维细胞的强力激活剂,使之转化为肌成纤维细胞表型并分泌 ECM,诱导成纤维细胞聚集并增强其收缩性。其次,TGF- 可激活一种类似丝氨酸/苏氨酸激酶的受体,使修复过程中细胞间信号传递抑制物失活,进一步促进修复和纤维化。阻滞 TGF- 也可能是治疗的另一新靶点。血小板衍生生长因子(PDGF)、EGF 等生长因子及 Th2 细胞因子 LI-4、LI-13 也可刺激成纤维细胞,有助于 COPD 气道纤维化。 受体兴奋剂和磷酸二酯酶抑制剂可提高成纤维细胞内 cAMP 水平,在体外有一定抗纤维化作用。肺气肿组织也在修复,肺泡壁胶原纤维增多,形成肺气
16、肿第三种失衡(破坏与修复失衡),最终因破坏导致肺气肿。COPD 的临床表型COPD 属异质性疾病,从结构到功能均呈多相性,因而具有不同的临床表型。这不仅表现在不同亚组的病人之间,也表现在同一病人病程的不同时期。病理学和高分辨率 CT(HRCT)的联合研究显示,COPD 可划分为小气道壁增厚为主型、肺气肿为主型及混合型。Sciurba 曾举例说明这两种表型:A、B 两例第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)相似,各为 25%及 23%;吸烟史也基本相同;均无明显慢性支气管炎症状和可逆性气流受限。但经 HRCT 定量分析显示,A 例肺气肿容积占 66%,B 例仅有轻微肺气肿而小支气管壁增厚明显。可见两例虽有相似的肺通气功能降低,而病理基础是各异的,分属两种不同表型。小气壁增厚为主型 COPD 的 HRCT 改变就很难与病程长、不完全可逆性重型哮喘相区别。如前所述,肺气肿也分为 CLE 和 PLE 两型。CLE 者小气道常有较重的炎症及重塑,而 PLE 者小气道炎症少而轻。CLE 小气道可见明显的炎细胞聚集、平滑肌增生及管壁纤维化
