1肝肺综合征肝肺综合征陆慰萱肝肺综合征 ( Hepato Pulmonary Syndrome, HPS ) 是肝病和与之相关的肺血管扩张，并有不同程度动脉血氧分压( PaO2 )减低的一种临床和病理生理综合征，它与门脉高压相关性肺动脉高压是活动性肝病在肺血管两种迥然不同的并发症，HPS 应同时具备以下三个条件：肝功能不全；低氧血症和肺血管扩张国外报道肝硬化患者肺血管扩张的发生率约为 40％，约 15％可发展为低氧血症，其 PaO2一般在 60～70 mm Hg，最低可达 30 mm Hg，死亡率可达 41％重视 HPS 不仅有利于 HPS 的早期诊断和治疗，改善患者预后，也可加深对肺肝两脏器关系的了解，提高对低氧血症、呼吸困难病因的认识一、病因和一、病因和发发病机制病机制HPS 常继发于各种肝病包括肝炎后肝硬化，酒精性肝硬化及其他原因肝硬化，也可见于慢性活动性肝炎、急性暴发性肝炎、胆汁淤积、非肝硬化性门脉高压 ( 如门体静脉或脾肾静脉吻合手术后)，α-抗胰蛋白酶缺乏症，Wilson 病和酪氨酸血症等在 Krowka 总结的 57 例HPS 病因中，隐原性和其他原因的肝硬化 35 例(占 61.4%)，慢性活动性肝炎 10 例(17.5%)，其他引起者 12 例。
北京协和医院诊断 13 例 HPS 的病因除 1 例为慢性酒精性肝损害基础上的急性药物性肝炎外，12 例均为肝硬化因此，肝硬化引起的肝功能不全是产生 HPS 最重要的原因 对发生 HPS 的肝硬化或肝炎患者进行尸检发现，在肺（主要在下肺）气体交换单位附近有弥漫性肺前毛细血管扩张（直径由正常时的 8～15um 扩张为 15 ~ 500um）和肺小动脉静脉之间形成直接交通，部分还伴有胸膜毛细血管扩张HPS 的发生与肺血管扩张和分流形成有关，其机制包括： （一）肺血管扩张下述血管活性物质对肺内血管扩张以及 HPS 的发生发展具有重要作用：1． 一氧化氮（nitric oxide, NO） 生理量的血管扩张因子 NO 维持着血管的张力及机体的血流动力学稳定当肝功能受损门静脉高压时，因常存在肠道细菌移位及内毒素血症，促使内毒素和 TNF-α 等细胞因子通过激活一氧化氮合酶基因上核因子-κB 调控作用位点，诱导一氧化氮合酶基因表达，产生过量的 NO（NO 在 HPS 患者呼出气中增高，在肝移植后降至正常），导致肺血管异常扩张2． 内皮素-1（endothelin-1, ET-1） ET-1 是目前已知最强的缩血管因子，除广泛分布于肝脏外，还分布在肺血管内皮等。
ET-A 受体主要存在于血管平滑肌细胞，ET-B 受体主要分布于肺血管内皮细胞正常情况下，刺激所引发的内皮细胞 ET-1 的逆腔释放占优势，与肺血管平滑肌细胞的 ET-A 受体结合发挥缩血管作用；仅有少量的 ET-1 向腔内释放，与内皮细胞上的 ET-B 受体结合，通过增加 eNOS 活性和 NO 量来发挥自分泌血管舒张效应，防止血管过度收缩，对肺的通气功能和肺循环发挥作用研究表明，HPS 时体内产生的 ET-1 经血液循环到达肺内后，优先与肺血管腔表面内皮细胞的 ET-B 受体结合，发挥舒张血管效应，同时 HPS 时肺内皮细胞 ET-B 受体的表达明显增加，使肺血管对由 ET-1 介导血管扩张效应更加敏感 3． 降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide,CGRF） CGRF 是一种强烈的血管扩张因子，是调节局部肺循环及呼吸功能的重要递质研究发现 HPS 患者的 CGRF 含量明显高于一般肝硬化患者，CGRF 可能通过拮抗 ET 的缩血管作用，使肺血管对缩血管因子2的敏感性下降，从而使 HPS 患者的缺氧性肺血管收缩功能被抑制4． 血红素加氧酶（heme oxygenase, HO）和一氧化碳(carbon dioxid, CO) HO 系统是血红素代谢过程的限速酶，可使血红素分解生成 CO、胆绿素和游离铁。
近年来研究表明，CO和 NO 一样是重要的气体信号分子，参与松弛肺血管平滑肌过程，在实验性 HPS 发病过程中，HO-1/CO 系统是除 NOS/NO 系统之外的另一重要因素5． 其它 雌激素、肾上腺髓质素、胰高血糖素、血管活性肠肽、5－羟色胺等扩血管物质在肝功能不全时，不能被肝脏灭活或门脉高压时经门体分流和淋巴通道直接进入肺循环此外，由于肺血管内皮对缩血管物质敏感性的下降，使原关闭的无功能性肺前毛细血管交通支开放，以及本属正常的低氧性肺血管收缩功能发生障碍(仅为正常的 75%)和部分 HPS 患者可能存在肺血管生成发育异常有关因子的作用，也是 HPS 发病的重要原因二）分流形成 1.肺内分流 由于肺内血管扩张的同时肺毛细血管前交通支开放，导致肺内动-静脉分流异常增加，引起低氧血症 2.门肺分流 门静脉-肺静脉吻合支的形成是 HPS 患者氧合能力下降的又一重要原因，主要由门脉高压所致门肺分流形成后，低氧的门静脉血与已氧合的肺静脉血混合，导致低氧血症 总之，HPS 时气血之间弥散距离增加、弥散面积相对减少（因血容量增加）和弥散时间的缩短（因肝硬化伴有高动力循环，心输出量增加，血流加快），使氧分子不能有效地到达肺血管中心血流与还原血红蛋白结合，红细胞不能完全氧化，发生肺通气血流比例失衡。
而动静脉交通形成的分流，使部分静脉血绕过正常的肺毛细血管肺泡气体交换单位，直接进入体循环发生肺内右向左的分流，由此使 HPS 发生低氧血症二二 、 、临临床表床表现现常呈亚临床表现，除有肝病引起的一般表现如肝掌、蜘蛛痣、面部毛细血管扩张、肝、脾肿大，呼吸系统症状主要表现为呼吸困难（在约 20％患者此为首发症状），常起病隐匿，发展缓慢，较有特征性的表现是平卧呼吸，即端坐或站立时的呼吸困难在平卧时得以缓解，这是由于肺血管异常主要位于两肺基底部，直立位时因重力作用影响，流经下肺野血流量增多，致使肺内右至左分流量增多，氧合障碍进一步加重缺氧加剧此外，患者可有紫绀或杵状指，亦可有头痛、手足麻木等过度通气表现北京协和医院确诊的 13 例 HPS 呼吸困难发生率100％，紫绀 100％，杵状指 84.6%，肝掌 84.6%，面部血管扩张 84.6%，蜘蛛痣 69.2%，门脉高压症发生率为 92.3%，同时有蜘蛛痣、门脉高压、杵状指者占 69.2%有 2 例 HPS 患者没有蜘蛛痣表现，但有面部毛细血管扩张三、三、 一般一般检查检查（一）肝功能检查绝大多数有肝功能异常，表现为胆红素、转氨酶升高，球蛋白增加，白蛋白/球蛋白倒置。
北京协和医院 13 例 HPS 资料显示：根据肝功能 Child-Pugh 分级 80％以上为 C 级和 B 级，其中属 C 级者可高达 30％，是 A 级者的 2 倍二）血常规检查门脉高压脾功能亢进者，可出现血三系减低有消化道出血者可出现贫血三）动脉血气分析和肺功能检查均有低氧血症，平均 PaO260 ~ 70mmHg，肺泡动脉血氧分压差（A-a）≥15mmHg，较有特征的是直立位性低氧(Orthodeoxia)，即由卧位改变为直立位时，PaO2约下降 4mm Hg 以上或≥5％以上肺功能检查肺容量及通气功能正常，肺弥散功能（Dlco）下降和肺内分流量3（Qs/Qt）增高根据北京协和医院材料，DLco％平均为 43.1%，Qs/Qt 为 10.9％～27.4%四）胸部 X 线和 HRCT 检查胸片和 HRCT 可以无异常改变，也可出现两肺下叶基底部肺纹理增粗伴小结节影（为扩张的肺血管阴影）（图 8-1-1），由于重力影响，在立位胸片，上述影像的异常程度更明显（见图 8-1-2）四、确立肺血管异常的特异性四、确立肺血管异常的特异性检查检查（一）右心声学造影 是筛选和诊断 HPS 最简单的无创伤检查方法，敏感性高，甚至可检出99m锝-人血清白蛋白聚合颗粒首次通过肺灌注显像阴性的 HPS 患者（阴性基本可除外 HPS）。
其方法是静脉注入超声造影剂如振荡的生理盐水或哚氰绿产生小泡(直径 > 20 um)，在正常情况下肺毛细血管直径在 8～15 um 之间，当小泡从右心到达肺部时不能穿过肺毛细血管而被阻滞和吸收，因此，不能在左心房内发现小泡的存在，如果小泡离开右心房右心室经过 3-6 个心动周期后，经食道或经胸超声波检查在左心房、左心室内发现小泡的回声(被称为迟缓型右心声学造影阳性，见图 8-1-3)，则证实有肺血管扩张 ( 如果小泡离开右心房、右心室后不久立即在左心房、左心室内发现小泡的回声，被称为是立即型右心声学造影阳性，应进行心导管检查排除房间隔缺损或卵圆孔未闭等心内分流存在根据小泡的多少可定量确定肺内血管扩张的程度二）99m锝-大颗粒聚合白蛋白（99mTC-MAA）首次通过肺灌注显像是诊断 HPS 肺血管扩管可靠有价值无创伤的定量检查手段方法是静脉注入99m TC 标注的 MAA(直径 10～100 um)后，立即用 γ 照相机以每秒 1 幅连续 32 秒，做心血管动态显像，记录放射性核素首次通过心脏和肺血管的全过程，正常系列显像分 4 个时相：第 1 时相：上腔静脉及右心房首先显影；第 2 时相：右心室及肺动脉显影呈“U”字形(如在第 2 时相左心室主动脉也显影，说明心脏内有分流)；第 3 时相：双肺显影；第 4 时相：左心房、左心室及主动脉弓显影；然后作全身显像：正常情况下虽有极少量碎片和游离99mTcO4- 通过肺毛细血管进入体循环，但因放射性极少，全身显像仅见两肺显影。
如果体循环中脑、脾、肾也显影，心血管动态显像已排除心脏内分流，说明肺内有右至左的分流（见图 8-1-4） 用计算机计算全身 ( TC )和两肺( LC )放射性计数，根据公式：[( TC – LC )/TC ]×100% 确定99mTC-MAA 右至左分流量的百分数为正确评定检查结果，99mTC-MAA 标记率应高于 95%，MAA 大小范围应恒定在 10 um 至 100 um 之间，注入99mTC-MAA 后应在 10 分钟内完成首次肺灌注显像的全部操作过程99mTC-MAA 右至左分流量测定值明显大于吸入 100%氧气测定的肺内分流百分数(Qs/Qt)是 HPS 肺血管扩张的特征性表现本检查方法还有助于肺内分流与心内分流的鉴别：在前者左心显影晚于右心和两肺，而在后者是左心先于两肺与右心同时显影首次通过肺灌注显像在国外临床应用已有二十余年，北京协和医院亦用于临床十年余未发生不良反应，但仍要警惕发生器官栓塞的可能性，应严格掌握适应证：受检对象需经病史及常规肺内分流等检查高度疑诊 HPS 者，或经超声心动图、CT 肺动脉造影等检查无异常改变原因不明的严重低氧血症患者；脑动脉硬化或冠状动脉硬化性心脏病患者慎用；疑有心内分流、严重肺血管受损、严重肺动脉高压患者忌用。
三）肺血管造影 诊断 HPS 的金标准，不仅可排除肺血栓性疾病，还可确定 HPS 肺血管异常的类型、部位和严重程度，对指导治疗和疗效预测有重要意义，并可监测其血液动力学的改变，因此对于呼吸氧气后无反应或反应不好的疑诊 HPS 患者有特别重要的诊断意义HPS 血管造影可有下列表现：1.无异常改变 （但显微镜下观察可显示肺毛细血管扩张）或呈弥漫的前毛细血4管扩张，呈蜘蛛样，多见于 HPS 早期，吸入 100%氧可以使 PaO2>150 mm Hg),多位于肺门水平或肺底；2. 海绵状（肺动脉扩张）阴影多位于肺底，常见于 HPS 中期；3. 断续的局部动静脉畸形，形成交通支，造影显示为孤立的蚯蚓状或团状阴影(吸入 100%氧气对 PaO2几乎无影响，一般小于 150 mm Hg)，此型较少见由于肺血管造影不能显示小的周围动静脉畸形，因此可产生假阴性结果肺动脉造影采用三维显像可提高诊断阳性率五、五、 诊诊断断HPS 诊断标准：包括急、慢性肝病（肝功能不全）、低氧血症（肺泡动脉氧分压差≥15mmHg）和肺血管扩张对有与肝病无关的低氧血症（如 COP。