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1、_ E-mail: . 河北省自然科学基金基地专项资助项目（08B034） ，河北科技大学杰出引进人才资助项目。含扑热息痛高分子药物的合成与表征刘磊a 王琳a 杨亮b 姚军*，a（a 河北科技大学 化学与制药工程学院 河北 石家庄 050018；b河北医科大学第二医院 神经外一科 河北 石家庄 050000 ）Synthesis and Characterizationof Macromolecular Prodrugs Carrying Paracetamol GroupLIU, Leia WANG, Lina YANG, Liangb YAO, Jun*，aSOCl2 OHO60ClOOO
2、HNOParacetamolOOHNO OOHNOnA kind of polymer drug with paracetamol side group was synthesized. 摘要摘要：用扑热息痛为模型药物，以聚甲基丙烯酸为高分子药物载体，通过酯键将药物和高分 子载体连接起来，得到侧链含扑热息痛的聚甲基丙烯酸。用 IR、1HNMR 谱对其结构进行了 表征。确定了该高分子载体药物的最佳合成工艺。水相中以碳酸钠为催化剂，通过酰氯来制 备甲基丙烯酸-扑热息痛单体，最佳反应条件为：冰盐浴下，原料物质的量配比为 n扑热息痛 n甲基丙烯酸n碳酸钠=11.51.5，避光反应时间 2.5 h。在聚
3、合反应中，使用偶氮二异丁腈为 引发剂，反应转化率可达 80%左右。 关键词关键词：高分子药物；扑热息痛；合成；甲基丙烯酸Synthesis and Characterizationof Macromolecular Prodrugs Carrying Paracetamol GroupLIU, Leia WANG, Lina YANG, Liangb YAO, Jun*，a（a College of Chemical and Pharmaceutical Engineering, Hebei University of Science and Technology, Hebei Shijiaz
4、huang 050018）（b Department of Neurosurgery, The Second Hospital of Hebei Medical University, Hebei Shijiazhuang 050000）Abstract A kind of polymer drug, using paracetamol as model drug, polymethacrylate as polymer drug carrier, was synthesized. The drug was covalently linked with polymethacrylate by
5、ester bond. The copolymers were characterized by IR and 1HNMR spectroscopy. The best synthesis technology was achieved. Monomer of methacrylic acid(MAA) paracetamol was synthesized in water phase, cryosel bath, using sodium carbonate as catalyst, nparacetamolnMAAnsodium carbonate =11.51.5. The react
6、ion was carried out for 2.5h in the dark to achive the monomer. The polymethacrylate was polymerized using 2, 2- azo - bisisobutyronitrile as initiator with a yield of 80%. Keywords macromolecular prodrugs ; paracetamol; synthesis; methacrylic acid近一百年来，人们通过有机合成的方法获得了大量的小分子药物，极大的推动了医疗事 业的发展。但由于小分子药物
7、在生物体内新陈代谢速度较快，半衰期短，因此在发病期间需 要频繁给药。同时，小分子药物对进入人体指定部位缺乏选择性，也使给药量增大，副作用 增大。如扑热息痛是最常用的解热镇痛药物，但是生物半衰期较短( t1/2 =2.0h3.0h ), 长期 应用会造成胃粘膜损害、肾功能不全等不良反应。因此，近年来, 对药物控制释放高分子材 料和高分子载体药物的研究引起了人们的极大兴趣1-4。 利用高分子合成技术制备生物相容性的高分子材料及化学键合式高分子前体药物不但可 以使药物长效化、稳定化，减少药物的毒性和副作用，而且可以实现药物的缓控释，甚至靶 向给药。丙烯酸及甲基丙烯酸类化合物由于含有可反应的基团且易于
8、和各种单体共聚，因而 常被用于此类合成5-8 。本文先将扑热息痛与甲基丙烯酸连接生成甲基丙烯酸-扑热息痛功能性单体以保证足够的 载药量，再进行聚合，得到侧链含扑热息痛的聚甲基丙烯酸（图1），期望通过酯键的水解 达到药物缓释的目的。我们采用酰氯酯化法合成甲基丙烯酸-扑热息痛功能性单体，考察了 氯化亚砜用量、酯化过程中碱的种类、水相酯化过程中酰氯用量、水相酯化过程中反应温度 等因素对功能性单体产率的影响。在聚合反应中，通过考察过硫酸钾和偶氮二异丁腈两种引发剂对聚合过程的影响，确定了合适的引发剂。OOHNOn1 图 1 聚甲基丙烯酸-扑热息痛高分子药物 Scheme 1 Polymer drug w
9、ith paracetamol side group 1实验部分 1.1 仪器与试剂 BIO-RAD FTS-135 红外光谱仪(美国 BIO-RAD 公司)；UV-2501 型紫外分光光度计(日本 岛津)；AVANCE500MHz 核磁共振波谱仪(瑞士布鲁克公司)。 扑热息痛（原料药C.P.，直接使用） ；甲基丙烯酸(分析纯，天津市博迪化工有限公司)； 对苯二酚(分析纯，北京化学试剂公司)；氯化亚砜(分析纯，天津市博迪化工有限公司)；无 水碳酸钠(分析纯，北京化学试剂公司)；偶氮二异丁腈（(AIBN) , 分析纯，经甲醇重结晶， 北京化学试剂公司） ；四氢呋喃( THF) 经钠丝回流后蒸出；
10、氯仿经无水氯化钙干燥后蒸出。 1.2 实验过程 1.2.1 甲基丙烯酸-扑热息痛单体的合成 无水条件下，甲基丙烯酸(13.4 g, 155 mmol)、少量对苯二酚加入反应瓶中，用冰水浴冷 却到 0 左右，向其中加入氯化亚砜(22.18 g, 186 mmol)，反应 15 min 后，油浴慢慢升温到 60 左右，回流 7 h。蒸馏收集 96101 馏分，得甲基丙烯酰氯 16.14g，产率 64%。将扑热息痛(0.5 g, 3.3 mmol)、无水碳酸钠(0.52 g, 4.95 mmol)溶于 20 mL 去离子水中，机 械搅拌，冰盐浴下缓慢滴加第一步制得的甲基丙烯酰氯(0.52 g, 4.
11、95 mmol)，常温搅拌 2 h。 反应结束后，过滤得白色滤饼，用氯仿溶解滤饼，依次用 5%碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤，干燥后，得白色甲基丙烯酸-扑热息痛单体 1.08g，产率 93%。 反应方程式如图 2 所示。SOCl2 OHO60ClOOOHNOParacetamol234图 2 酰氯法合成甲基丙烯酸-扑热息痛单体Scheme 2 Synthesis of monomer of MAA paracetamol1.2.2 聚(甲基丙烯酸-扑热息痛)的合成OOHNO OOHNOn14图 3 聚(甲基丙烯酸-扑热息痛)的合成Scheme 3 Synthesis of
12、polymer drug反应方程式如图 3 所示。 将甲基丙烯酸-扑热息痛单体(2 g, 9mmol)和偶氮二异丁腈(0.04 g, 0.24mmol)溶于 25 mL 四 氢呋喃中，N2气保护下，60 加热 5 h。反应结束后，向反应液中加入甲醇，析出固体，过 滤，滤饼用甲醇洗两次，得白色块状固体 1.63g，产率 81.5%。 2 结构鉴定 2.1 甲基丙烯酸-扑热息痛单体 1HNMR 谱：=2.060 为乙酰基中的甲基氢的化学位移，=2.128 为与烯键相连的甲基氢的化学位移，=5.767 和 =6.350 为端基的两个烯氢的化学位移，=7.019 和 =7.036 为靠近 的两个苯环氢
13、的化学位移，=7.453 和 =7.469 为靠近的两个苯环氢的化学位移，=7.700 为 乙酰胺基中胺基氢的化学位移，以上 7 组氢的积分比为 3311221。 IR 谱：3 309 cm1处有一强峰为酰胺中的胺基，1 734 cm1处有一强峰为酯羰基，1 500 cm11 600 cm1间出现三个峰为苯环的骨架伸缩振动。 2.2 聚(甲基丙烯酸-扑热息痛) 1HNMR 谱：单体中 =5.767 和 =6.350 两个烯氢消失，代之出现的是 =2.504 的主链-CH2质子峰，可证明分子已经发生聚合。 IR 谱：3 310 cm1处有一强峰为酰胺中的胺基，1 748 cm1处有一强峰为酯羰基
14、，1 500 cm11 600 cm1间出现三个峰为苯环的骨架伸缩振动。 3 结果与讨论 3.1 酰氯酯化法合成甲基丙烯酸甲基丙烯酸- -扑热息痛单体条件探讨扑热息痛单体条件探讨 氯化亚砜是由羧酸制备相应酰氯的最常用而有效的试剂，可广泛用于各种羧酸的酰氯的 制备，且对分子内存在的其他官能团如双键、羰基、烷氧基或酯基没有影响。反应多在吡啶、 三乙胺等有机碱或碳酸钠等无机弱碱存在下进行。 3.1.1 氯化亚砜用量对产率的影响 本实验考察了反应温度为 60 时，氯化亚砜的用量对产率的影响，如表 1 所示。 随着氯化亚砜用量的增加，产率也随之提高，但是从产品性状来看，当氯化亚砜过量太 多时，产品甲基丙
15、烯酰氯中杂质含量增加，因而颜色变重。所以，实验最终确定的原料物质 的量配比是 n甲基丙烯酸n氯化亚砜=11.2。表 1 原料物质的量比例对酰氯化反应的影响Tab1 The effect of the reaction ratio on acidchloride reactionn甲基丙烯酸n氯化亚砜11.111.211.311.4产率/%52646871产品性状无色透明液体无色透明液体淡黄色透明液体淡黄色透明液体3.1.2 酯化过程中碱的种类对产率的影响 实验首先考察了以四氢呋喃为溶剂，分别以吡啶和三乙胺为催化剂的酯化反应。二者无 论从产率还是产品纯度上均没有太大差异，产率均为 70%左右；但
16、是以从 TLC 检测(展开剂 为 V乙酸乙酯V氯仿=14)来看杂质含量较大，需二次重结晶来纯化。反应在水溶液中进行， 使用碳酸钠为催化剂，不仅缩短了反应时间(2h3 h 即可完成)，而且所得产品纯度较在有 机溶剂中提高，经常规后处理之后，薄层鉴定为单一点。因此确定反应在水相中，碳酸钠催 化下进行。3.1.3 水相酯化过程中酰氯用量对产率的影响 实验考察了甲基丙烯酰氯用量对酯化产率的影响。如表 2 所示。表 2 甲基丙烯酰氯用量对酯化反应的影响Tab.2 The effect of the reaction ratio on esterificationn扑热息痛n甲基丙烯酰氯111315产率/%647593因为反应在水相中进行，不可避免原料甲基丙烯
