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1、DOC 格式论文，方便您的复制修改删减格式论文，方便您的复制修改删减Runx3 在机体免疫细胞发育过程中的作在机体免疫细胞发育过程中的作 用研究进展用研究进展（作者:_单位: _邮编: _）【关键词】 Runx3 基因 T 淋巴细胞 树突状细胞Runx3(Runt 相关转录因子 3)基因是新近发现的一种抑癌基因，属Runt 结构域(Runt domain，RD)转录因子家族成员，参与对细胞生长与凋亡的调控。研究发现其表达异常(如甲基化、突变等)与多种恶性肿瘤，尤其是胃癌有关1 ，近年来研究发现，Runx3 与多种免疫细胞的发生发育也有关，尤其在淋巴细胞发生、发育及成熟中发挥重要作用，本文就近年
2、来 Runx3 在免疫细胞中的作用研究进展作一综述。1 Runx3 基因的结构及其蛋白表达哺乳动物的 Runx3 家族包括 Runx1、Runx2 和 Runx3 三个基因，其中 Runx3 是该家族中最小的一个，但其具有所有 Runx 家族成员的结构特征，可能是该家族基因进化的基础。人类 Runx3 基因位于染色体 1p36，基因全长 67 kb，含 p1、p2 两个启动子、6 个外显子和 1290 bp 的开放阅读框。Runx3 mRNA 主要来自 p2 启动子转DOC 格式论文，方便您的复制修改删减格式论文，方便您的复制修改删减录的产物2 。鼠 Runx3 基因位于 4 号染色体，与人类
3、 Runx3 高度相似。人类和鼠的 Runx3 基因都有两个大的保守 CpG 岛，其中一个位于外显子 2 的附近，另一个位于外显子 6 的起始部位2 。人类 Runx3 蛋白是由 415 个氨基酸残基组成，在结构上与 Runx1、Runx2 蛋白有相似性，均由 和 亚单位构成的异二聚体。 亚单位含有一个由 128 个氨基酸残基组成的 RD 保守域，RD域位于 Runx 蛋白的氨基末端，包含一个 S 型免疫球蛋白折叠，介导Runx 蛋白与 DNA 的结合以及与核心结合因子(CBF)- 相互作用； 亚单位能增加 亚单位与 DNA 的结合力，对于维持其正常功能是必要的，Runx 蛋白的羧基端在转录方
4、面起重要的调控作用2 。2 Runx3 在免疫细胞发育过程中的作用2.1 在 T 淋巴细胞发育过程中的作用 T 细胞发育是一个复杂的多阶段过程。在 T 细胞的发育过程中，胸腺细胞经历阳性和阴性选择，从不表达 CD4 和 CD8 共受体分子的双阴性(double negative，DN)细胞发育成二者都表达的双阳性(double positive，DP)细胞，最后发育成 CD4-CD8+或 CD4+ CD8-单阳性(single positive，SP)细胞，这些成熟的 T 细胞离开胸腺进入脾脏等外周免疫系统(或器官)才可以发挥正常的免疫功能。2.1.1 Runx3 基因对 CD8 细胞分化过程
5、中 CD4 的沉默发挥重要作用 关于 Runx3 基因在 CD8 细胞分化过程中 CD4 沉默的作用，已有几个实验室用不同的方法证实。Taniuchi 等3研究发现，在DOC 格式论文，方便您的复制修改删减格式论文，方便您的复制修改删减Runx3 基因敲除小鼠，一些外周性和胸腺 CD8 细胞同样有 CD4 表达，它们不同于未成熟的 DP 细胞，而是成熟的细胞，因为它们有高水平的 TCR 和低水平的 CD69 表达。此外，基因敲除小鼠的外周 CD8+细胞总量减少，使 CD4CD8 比率从正常的 2.3 增至 5.8。然而在胸腺，成熟胸腺细胞中 CD4CD8 比率不变，这提示 Runx3 基因在
6、CD8 SP 细胞向外周迁移的过程中或这些细胞转运后的自体平衡中起作用，除外周性 CD8 细胞(CD8 SP 和 DP 细胞)数量减少外，这些细胞对刺激的增殖效应也下降，由此可见，Runx3 可能也在 CD8 阳性细胞的生存和(或)增殖中发挥作用；此外，Ehlers 等4采用反义寡核苷酸介导的基因敲除技术研究发现，Runx3 蛋白的表达仅见于 CD8 SP 胸腺细胞，而在 CD4 SP 或未成熟 DP 胸腺细胞中未见表达，且Runx3 基因表达的调控在转录后水平，在 IL-7 依赖型细胞培养体系和重聚胸腺器官培养(reaggregated thymic organ culture，RTOC)中
7、，作者发现，Runx3 基因表达降低可抑制 CD8 SP 细胞发育中 CD4表达的下调，可见，Runx3 蛋白在发育中的胸腺细胞的表达对诱导CD4 基因的抑制是必需的。2.1.2 Runx3 对细胞毒性 T 细胞的功能性分化是必需的 Taniuchi 等3通过对外源刺激的增殖反应和对靶细胞杀伤能力的研究提示，Runx3 基因敲除小鼠 CD8+T 细胞完全丧失了对特异性靶细胞的杀伤能力，而与此形成对照的是，Runx3 基因敲除小鼠CD4+CD8-T 细胞对所有刺激的反应都正常。Woolf 等5通过将肿瘤细胞注射入小鼠腹腔免疫小鼠来研究细胞毒性细胞对靶细胞的杀DOC 格式论文，方便您的复制修改删减
8、格式论文，方便您的复制修改删减伤作用，发现 Runx3 基因敲除小鼠的特异性杀伤作用降低，尽管Runx3 基因敲除小鼠的 CD4+CD8+细胞也能形成效应细胞-靶细胞复合物，但数量减少。2.1.3 Runx3 对调节性 T 细胞的影响 调节性 T 细胞(regulatory T cells，Treg)是具有调节功能的成熟 T 细胞亚群，根据其来源、表位特性及发挥效应机制，Treg 分为自然发生的CD4+CD25+Tr 细胞(natural regulatory T cells，nTreg)和适应性Tr 细胞(induced regulatory T cells or adaptive regu
9、latory T cells)，它们通过细胞接触依赖机制及分泌抑制性细胞因子 IL-10、TGF-1 等调节免疫，其调节功能在机体免疫稳态维持、移植耐受、过敏反应及微生物感染等方面均得到了证实6 。Das 等7研究发现，CD4+CD8T 细胞是肠黏膜上皮内淋巴细胞的重要组成部分，通过分泌 IL-10 来抑制 CD4+Th1 细胞介导的肠黏膜炎症，而 Runx3 是 CD8+T 细胞分化中 CD4 沉默和增殖重要调节基因，Runx3 基因敲除小鼠 CD8+T 细胞数量及功能降低。Grueter 等8研究发现，Runx3 不仅对 CD8+T 细胞分化中的 CD4 沉默起作用，而且还调节 CD4-C
10、D8+T 细胞表面整合素 E/CD103 表达，Runx3 基因敲除小鼠胸腺和外周血中 CD8+CD103+T(是一种特殊的调节性 T 细胞)细胞数目减少甚至消失，且成熟 CD8+T 细胞增殖能力下降。由此可见，Runx3 对 CD8 SP T 细胞发育过程中的表型起一定的调节作用。2.1.4 Runx3 对辅助性 T 淋巴细胞(Th)细胞因子分泌的调节 幼稚的 CD4+ T 细胞根据其产生的细胞因子不同分为 Th1 和DOC 格式论文，方便您的复制修改删减格式论文，方便您的复制修改删减Th2，Th1 细胞主要产生 -干扰素(IFN-)，介导细胞免疫反应9 ，而 Th2 细胞主要产生白细胞介素
11、-4(IL-4)、白细胞介素-10(IL-10)等细胞因子，介导体液免疫反应10 。Th1 和 Th2 之间的单独和相互作用调节着机体的免疫平衡，维持机体内环境的相对稳定。近年来研究证实，Th1/Th2 的免疫失衡与自身免疫性疾病、多种炎症性疾病的发生有关，尤其在肠道的炎症性疾病的发生发展中有重要作用11 。Naoe 等12研究发现，幼稚的 CD4+ T 细胞和Th1 细胞有 IL-4 沉默子位点，而 Th2 细胞则不包含这种沉默子，Runx3 可通过与 IL-4 沉默子的结合，抑制 Th1 细胞分泌 IL-4。这说明 Runx3 在免疫调节中起关键的作用。也有学者研究发现，Runx3基因敲除
12、小鼠表现为肠道的自发性炎症，细胞因子的分析发现 Th1型细胞因子 IFN- 明显增加，而 Th2 型细胞因子 IL-4 轻度增加，调节性细胞因子 IL-10 和 TGF- 变化不明显，同时也发现转录因子T-bet 和 GATA-3 增加(后两者分别是诱导 Th1 和 Th2 分化的关键转录调节因子)，说明 Runx3 还可以通过负性调节 T-bet 和 GATA-3 来抑制 Th1 和 Th2 型细胞因子的分泌，达到调节免疫的目的13 。2.2 Runx3 对树突状细胞(DC)发育的调节 DC 是主要的抗原提呈细胞之一，由骨髓样或淋巴样细胞的前体演化而来，与其他免疫细胞形成免疫调节网络，参与识
13、别、摄取、加工抗原等作用。DC 在不同的肠道部位、不同成熟阶段以及不同特异性亚型，产生不同的免疫调节功能，即免疫激活或免疫抑制，维持肠道免疫平衡和内环DOC 格式论文，方便您的复制修改删减格式论文，方便您的复制修改删减境稳态。按照其表面标志 CD11b 和 CD8 表达情况，分为CD11b+CD8-、CD11b-CD8+、CD11b-CD8-和CD11cintCD8+B220+四种亚型14 。Runx3 作为转化生长因子-(TGF-)信号转导通路的一个重要转录调节因子，在 TGF- 信号转导过程中激活的 smad(smad蛋白是 TGF- 超家族细胞内重要的信号转导和调节分子)复合物需在 Ru
14、nx 蛋白(包括 Runx3)指导下从细胞内转入细胞核内特定位点，调节靶基因的转录，从而影响 TGF- 对多种细胞(包括上皮细胞、免疫细胞等)的分化与增殖、发育模式及形态发生等的调节作用15，16 。Fainaru 等17研究发现，Runx3 介导 TGF- 对 DC的成熟抑制作用，Runx3 基因敲除后，一方面 DC 细胞成熟加快，且上调 MHC分子和共刺激分子的表达，刺激并使 T 细胞成熟和分化加快。另一方面，DC 的表型发生改变，表现为 CD11b-CD8+DC 显著增加，而 CD11b+CD8-DC 则减少，两者分别与 Th1 和 Th2 反应有关18 。3 展望综上所述，Runx3
15、不仅是一种肿瘤抑制基因，而且在免疫细胞的发育、分化及其表型特征中同样具有不可忽视的作用。我们知道，机体多种疾病包括肿瘤、自身免疫性疾病和功能性胃肠病等均与免疫异常存在相关性。Runx3 如何通过调节免疫细胞的发育DOC 格式论文，方便您的复制修改删减格式论文，方便您的复制修改删减过程来影响疾病的发生，值得进一步探讨，并可能为许多病因不明疾病的发生发展提供新的遗传和免疫学基础。【参考文献】1 Li QL，Ito K，Sakaura C，et al.Causal relationship between the loss of RUNX3 expression and gastric cancer
16、J.Cell，2002，109(1)：113-124.2 Bangsow C，Rubins N，Glusman G，et al.The RUNX gene-sequence，structure and regulated expressionJ.Gene，2001，279(2)：221-232.3 Taniuchi I，Osato M，Egawa T，et al.Differential requirements for Runx proteins in CD4 repression and epigenetic silencing during T lymphocyte developmentJ.Cell，2002，111(5)：621-633. 4 Ehiers M，Laule-kilian K，Pettet M，et al.Morpholino a
