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1、 核转录因子核转录因子 NF-KBNF-KB 对脑缺血再灌注干预机制的研究进展对脑缺血再灌注干预机制的研究进展于凌志1贾孟辉2,3付慧玲2 王佩佩2 左艳丽1刘丽2 李占涛1 苏丹1 （1宁夏医科大学中医学院 宁夏银川 750004; 2.宁夏医科大学第二附属医院 宁夏银川 750001；3. 回医药现代化省部共建教育部重点实验室 宁夏银川 750004） 【摘要摘要】核转录因子 NF- KB 是存在于脑组织多种细胞内的一种具有多项转录作用的调节因 子，在脑缺血再灌注损伤时被激活，进而启动相关靶基因的转录,参与炎症反应、免疫反应、 细胞凋亡和自由基损伤等生理病理过程。因此,对 NF-KB 作用
2、机制的深入研究,对于缺血性 脑血管疾病的临床防治具有重要意义。 【关键词关键词】核转录因子 NF- KB；脑缺血再灌注；炎症反应；细胞凋亡；自由基损伤NF-KB(nuclear factor of kappa B)是一种核转录因子1。是 B 淋巴细胞前体细胞中 发现的一种核蛋白,是细胞内信号转导的中间枢纽,参与机体的生长发育过程及组织病变的 病理过程。作为一种多向性转录调节蛋白,其主要作用是调控编码多种细胞因子、趋化因子、 生长因子、细胞豁附分子、免疫受体、氧化应激相关酶、转录因子、急性时相蛋白等,参与 免疫、炎症、细胞凋亡等生理和病理过程中的基因表达调控。近年来，NF-KB 对脑缺血再 灌注
3、的干预研究方兴未艾、进展顺利。兹综述之，谨供同道参考。 1 1 NF-KBNF-KB 的结构、特征和生物学特点的结构、特征和生物学特点1986 年,Sen 和 Baltimore2首次报道从成熟 B 淋巴细胞的核抽提物中,检测到了一种 能与免疫球蛋白 K 轻链基因增强子上一段 10bp 的核苷酸序列(GGGACTTTCC)特异结合的核蛋 白,称为 NF-KB。NF -KB 属于 Rel 蛋白家族,有 5 种亚单位:RelA(p65)、RelB、c-Rel、pl05 /P50(NF-KBl)和 P100/p52(NF-KB2)。NF-KB 所有的亚单位 N 端有一段相同的结构域,具备形 成二聚体
4、、核转移、结合特定 DNA 的特性。生理状态下,NF-kB 的五个亚单位两两结合,以 同源或异源二聚体形式存在,各自发挥不同的生理功能。P50/65 二聚体生物体生理和病理 过程中发挥着重要的作用,是所有二聚体中最常见的蛋白质。NF-KB 几乎存在于所有类型细胞中。在神经系统中,NF-KB 广泛分布于神经细胞、星形 胶质细胞和小胶质细胞。NF-KB 受多个水平的调节,主要在其抑制剂 IKB 蛋白水平接受调节。 在静息细胞中,p50/65 二聚体与其抑制剂 IKB 结合形成三聚体,IKB 可以遮盖 p50/65 二聚 体的核转移位点,使 P50/65 二聚体以失活状态存在于胞架中。脑缺血再灌注时
5、各种细胞因 子、炎症因子、氧化应激、钙超载及兴奋性氨基酸均可使 NF-KB 活化。NF-KB 是炎症反应 的中枢,也是细胞内信号转导途径的中间枢纽,其活化后与 DNA 特定序列结合，诱导相关基 因转录和表达从而激活炎症因子及细胞因子，导致缺血后炎症反应的发生3。 2 2 NF-KBNF-KB 与脑缺血再灌注损伤与脑缺血再灌注损伤 2.12.1 NF-KBNF-KB 与脑缺血再灌注损伤及其参与机制与脑缺血再灌注损伤及其参与机制 脑缺血再灌注损伤指缺血脑组织恢复血液再灌注后,脑组织损伤反而较缺血前加重的现象4 缺血再灌注损伤是一个复杂的病理生理过程,多种因素与其中,包括炎症反应、兴奋性氨基 酸毒性
6、、钙超载、自由基等5。NF-KB 在脑缺血再灌注损伤中的作用机制主要通过下述几 个途径来实现: (1)促进炎症的发生发展。(2)诱导细胞凋亡。(3)介导自由基损伤。以上所 述几 种机制都不是孤立的发挥作用,它们互为因果,相互促进,加重了脑缺血损伤。但 Clemens 等基金项目：基金项目：国家自然科学基金（81260568）; ;银川市科技攻关课题（2012017）作者简介：作者简介：于凌志（1987-） ，男，在读硕士研究生。研究方向：中医药、回医药防治心脑血管疾病的理论和临床研究。E-mail:研究表明, 24 h 内的一过性 NF-KB 活化诱导神经元保护因子的表达,保护缺血性脑损伤,而
7、 在海马神经元中的持续表达,可促使海马区神经元死亡。因此,NF-KB 的表达具有双面性,过度的表达导致各种损伤,完全不表达则不利于自身保护,但把 NF-KB 活化控制在什 么范围及如何选择性的阻断 NF -KB 核转录过程的损伤作用,有待进一步研究。 2.22.2 NF-KBNF-KB 与炎症反应与炎症反应炎症反应所致的继发性脑损害是缺血再灌注损伤的主要原因。白细胞穿越血脑屏障进 入脑实质是脑缺血再灌注后炎症反应的关键步骤。在缺血大脑半球区域聚集的中性粒细胞 与内皮细胞结合, 堵塞再通的毛细血管, 导致灌注缺损, 恶化组织损伤6。近年来脑缺血 再灌注损伤中炎性细胞和炎性因子所起的重要作用逐步得
8、到认识，其中可以调节多种炎性 因子转录并能引起靶基因表达增加的 NF-KB 对炎性反应起着重要的调控作用,被认为是脑缺 血后炎性级联反应的始动因素,参与脑缺血后损伤的发生和发展7。NF -KB 促进炎症的发 生发展。作为细胞内的重要转录因子,NF -KB 对包括黏附分子、细胞因子等在内的炎症和 免疫反应基因的转录起着关键性作用。脑缺血后多种黏附分子, 如细胞间黏附分子- 1(ICAM- 1) 、P- 选择素、E- 选择素的表达均显著提高, 而这些黏附分子的基因中均有 NF- KB 的结合位点8。NF -KB 在脑血管内皮细胞、神经元和神经胶质细胞中通常有较低 量的表达。缺血时神经细胞、脑血管内
9、皮细胞和胶质细胞中的 NF- KB 被激活,活化的 NF- KB 可促使 IL-1、IL-6、IL-8、TNF- 等细胞因子表达上调,而这些因子反过来又可以激活 NF-KB,从而使 NF-KB 活化在组织间不断扩散,加重了炎症反应9。 因此 NF- KB 被认为是 血管内皮细胞受损的始动机制之一。 2.32.3 NF-KBNF-KB 与细胞凋亡与细胞凋亡现代研究证明活化的 NF-KB 与细胞凋亡有密切关系,其参与多种凋亡相关基因的转录 调节,具有促进细胞凋亡及抑制凋亡的双向作用。NF-KB 在细胞凋亡过程中,许多蛋白因子 参与了其信号转导.在免疫、炎症、对化疗药物的耐药性等病理生理过程中 NF
10、-KB 起着抑制 细胞凋亡的作用。如内毒素通过促进 IAP 家族蛋白表达，引起血管内皮细胞激活和 NF-KB 核移位，抑制促炎介质如 TNF- 与 IL-1 合成,从而抑制血管内皮细胞凋亡10。然而, 在特定的刺激及细胞类型中 NF-KB 也有促细胞凋亡的作用,尤其是 NF-KB 亚单位的种类及数 量在细胞凋亡中起着决定性的作用提示我们,对 NF-KB 及相关信号转导通路具体机制的研究,将 有助于加深对不同疾病发生的分子机制的认识。 2.3.12.3.1 NF-KBNF-KB 促细胞凋亡作用促细胞凋亡作用James A11等在实验中将脑内 4 条血管闭塞 30 分钟造成短暂全脑缺血, 发现 N
11、F- KB 在再灌注后的 72 小时选择性地在海马 CA1 神经元中被激活, 与该处神经元凋亡时间近似 吻合, 由此推测濒临死亡的 CA1 神经元中 NF-KB 的升高或许与细胞凋亡或坏死机制有关。 研究发现大鼠脑缺血缺氧动物模型中,海马区 NF-KB 阳性细胞表达增加,伴有海马区神经细 胞凋亡增加,提示 NF-KB 的活化参与海马区神经细胞的凋亡12。脑损伤后 NF-KB 在神经元 和胶质细胞中广泛激活,诱导神经细胞产生促凋亡蛋白及基因(如，COX-2、iNOS、P53、C- mycFas 配体等）经过级联反应，最后激活半胱天冬酶（Caspase）导致神经元凋亡13。 炎症反应也在脑缺血再灌
12、注损伤导致的细胞凋亡中发挥重要作用,研究发现,应用 NF-KB 特 异性抑制剂,可以抑制炎症因子的表达,还可以抑制神经细胞凋亡,改善大鼠神经行为学评分14。2.3.22.3.2 NF-KBNF-KB 抑制细胞凋亡作用抑制细胞凋亡作用首先证实 NF-KB 具有抑制细胞凋亡作用是在对 Re1A 小鼠模型的研究中被发现.实验中 发现剔除 Re1A 基因的胎鼠发育到妊娠中期时死于大片肝细胞的凋亡15,NF-KB 可以诱导超 氧化物歧化酶的产生、促进神经元凋亡抑制蛋白 NIAP 的表达、稳定细胞内钙和增加钙结合蛋白的转录、调节 Bcl-2、Bcl-xl 的表达、抑制谷氨酸受体表达,这些基因的产物通过 c
13、aspase-3 和线粒体的上游发挥抑制细胞凋亡的作用16。NF-KB 还可以通过对其自我吞噬 作用的抑制来发挥抗凋亡作用17。Che et al18研究发现,NF-KB 亚单位的种类及数量在细 胞凋亡中起着决定性的作用,当 p65(RelA)过表达时,发生凋亡抑制;当 c-Rel 表达增加时, 则促进凋亡的发生.这些研究结果明,NF-KB 在细胞凋亡中是起抑制凋亡还是促进凋亡作用 取决于不同的刺激因素及细胞类型,并与激活的 NF-KB 亚单位的种类及数量有关,其具体机 制有待进一步的研究. 2.42.4 NF-KBNF-KB 与自由基损伤与自由基损伤氧自由基在脑缺血再灌注后大量产生,氧自由基
14、除可以直接攻击细胞膜、核酸和大分子 的蛋白质造成损伤外,还可以诱导 NF-KB 活化,通过 NF-KB 信号通路发挥神经损伤作用19。 研究发现:氧化应激时 NF-KB 在神经元细胞表达增加,并伴有明显的神经损伤。说明氧化应 激可以通过启动 NF-KB 介导的信号通路发挥神经损伤作用20。NF-KB 激活后可促进 iNOS 等表达产生自由基,产生的自由基反过来又可激活 NF-KB,从而形成正反馈,使反应不断扩大。 但其具体的作用机制还有待进一步研究。 3 3 展望展望NF-KB 与脑缺血再灌注损伤密切相关，阐明 NF-KB 在脑缺血再灌注损伤中的作用性质 和作用机制对于有效防治中枢神经系统的损
15、害具有重要的理论和实际意义。NF-KB 的表达 具有双面性。活化的 NF-KB 通过促进炎症的发生发展、诱导细胞凋亡、介导自由基损伤等 以上所述几种机制互为因果,相互促进,加重了脑缺血损伤。因此抑制 NF-KB 活性对治疗脑 缺血再灌注损伤疾病有很大价值。但与此同时 NF-KB 的抑制细胞凋亡机制对于保护缺血性 脑损伤具有重要作用。因此抑制 NF-KB 活性的水平还需要控制在一定的范围内，这将成为 脑缺性再灌注损伤疾病干预的新方向，还有待于进一步研究。参考文献参考文献1Zhang X, Zhang X, Wang C, et al. Neuroprotection of early and s
16、hort-time applyingberberine in the acute phase of cerebral ischemia: Up-regulated pAkt, pGSK andpCREB, down-regulated NF-B expression, ameliorated BBB permeability. Brainresearch, 2012, 1459:61-70 2R.Sen,D.Baltimore. Inducibility of kappa immunoglobulinenhancer- bindingproteinNf-kappa B by a posttranslational mechanismJ. Cell, 1986,47 (6):921-928 3Huang B. Yang XD.
