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1、解读新版GMP对制药用水系统的要求朱世斌（国家食品药品监管局高级研修学院， 北京 100162）摘 要： 以新版GMP（2010年修订） 的基本原则、对制药用水的具体要求和附录中的特殊要求为依据， 分3个层次对有 关制药用水的GMP条款进行解读。重点强调建立制药用水系统的质量管理体系和水系统的质量风险控制， 力求正确理解 GMP相关条款的内涵， 把握实施中应当注意的问题。以便确保制药用水系统能够持续、稳定地生产出适用于预定用途、符 合药典要求的制药用水， 从而规避制药用水对药品生产带来的风险。 关键词：GMP； 制药用水制药用水系统的重要性1.3 水系统的特殊性制药用水系统的处理工序多、过程复
2、杂， 纯化后的 水质受多种因素影响， 极易产生二次污染， 致使制药用 水的质量波动。而且， 制药用水系统与药品生产线相对 独立， 在质量管理中容易被忽视。基于以上理由，世界各国及国际组织的GMP均把 制药用水系统作为GMP的一个重要部分，并做出严格 规定。比如， WHO GMP就设有“附录3制药用水”。全文 分8大部分， 约12万字， 对制药用水系统做了全面论述， 要求十分具体和明确。表1列出了WHO GMP制药用水 的一级目录标题和二级目录标题。表1为WHO GMP附 录“制药用水”目录。11.1 水是药品生产过程中应用最广泛的物料制药用水的重要性是毋庸置疑的， 在大容量注射 液中，90%左
3、右的成分是注射用水；粉针剂在使用时 也需要无菌注射用水溶解；许多原料药的生产过程 需要用纯化水或注射用水做溶剂或载体；制药用水 还是药品生产过程中容器、设备最常用、最经济的清 洗剂。1.2 水系统最容易受到污染由于水的极性和氢键， 使其具有独特的化学特性。水能够溶解， 吸附、吸收或分散很多种不同的化合物。这些化合物包括本身具有危害性的污染物或者能够与所 生产的药物原料发生反应， 并 对人体健康造成危害的污染 物。实际上， 在水系统运行过 程中， 很多原因都可能影响制 药用水的质量。比如， 季节的 变化会影响原水水质、材料不 合格能产生杂质、管道中的死 角会产生污染、水泵安装不当 会形成气室等。
4、 所以，新版GMP第100条明确规定：“应当表1 WHO GMP附录：“制药用水”目录对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。”列出此表的目的，旨在说明GMP对制药用水的要求内容很多， 我国新版GMP在修订过程中吸纳了WHO机电信息 2012 年第 23 期总第 341 期 1一级标题二级标题1 绪论1.1 文件的适用范围； 1.2 水质要求和使用的背景资料； 1.3 适用的指导原则2 制药用水系统的总体要求3 水质标准3.1 概述； 3.2 饮用水； 3.3 纯化水； 3.4 高纯水； 3.5 注射 用水； 3.6 其他级别的水4 药品生产用水和制剂用水的应用5 水的纯化方法5.
5、1 概述； 5.2 饮用水的生产； 5.3 纯水的生产； 5.4 高纯 水的生产； 5.5 注射用水的生产6 水的纯化、贮存和分配系统6.1 概述； 6.2 与制药用水系统接触的材料； 6.3 系统消 毒和生物负载 （量 ） 的控制； 6.4 对贮存容器的要求；6.5 对分配管道的要求7 操作注意事项7.1 制水系统的启动和试运行； 7.2 系统认证； 7.3 对系 统的持续监测； 7.4 制药用水系统的维护； 7.5 系统审查8 制药用水系统的检查专稿与综述Zhuangao yu ZongshuGMP的原则和相关条款，所以WHO GMP制药用水专题的内容也值得我国制药企业参考借鉴。1.4 G
6、MP认证申报材料中对制药用水系统的要求企业在申请GMP认证时， 需要提交必要的资料。在 旧版GMP（1998年修订） 认证申请资料中， 并没有要求 提交制药用水的相关资料。2011年实施新版GMP以来， 在GMP认证申请资料中增加了制药用水系统的内容。 主要是水系统的简单描述， 包括水系统的工艺流程图、 工作原理、设计标准和运行情况等。这种变化表明， 制 药用水的重要性越来越受到国家药品监督管理部门及行业的重视。三个层次是在附录中，针对药品剂型提出的制药用水特殊要求。三个层次互相关联， 依次展开， 缺一不可。表2为新版GMP对制药用水系统的要求。表2 新版GMP对制药用水系统的要求3 建立制药
7、用水系统的质量管理体系新版GMP将质量管理体系的理念引入其中， 是一个新的突破。质量管理体系是指企业内部建立的、为保证 产品质量或质量目标所必需的、系统的质量活动。它根 据企业特点选用若干体系要素加以组合， 加强从设计研 制、生产、检验、销售、使用全过程的质量管理活动， 并予 以制度化、标准化， 成为企业内部质量工作的要求和活 动程序。在现代企业管理中，质量管理体系的标准是 ISO9001：2008， 是企业普遍采用的质量管理体系。新版GMP第3条指出：“本规范作为质量管理体系 的一部分， 是药品生产管理和质量控制的基本要求， 旨 在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以 及混淆、差错等
8、风险， 确保持续稳定地生产出符合预定 用途和注册要求的药品。”它的深刻内涵有三点， 第一， GMP只是质量管理体系中的一环， 而不是全部； 第二， GMP是“药品生产环节中”质量管理和质量控制的基本 要求； 第三， 实施GMP的目的是预防药品生产过程中污 染、交叉污染以及混淆、差错等风险， 确保持续稳定地 生产出符合预定用途和注册要求的药品。按照ISO9001质量管理体系的理念， 首先， 我们应 当将制药用水系统视为GMP的一个子系统，它是GMP 质量管理体系的一部分； 其次， 应当扩大视野， 对于凡 是能够影响水质质量的所有因素，全部活动都纳入水 系统质量管理体系中来。比如， 水系统的设计单
9、位、设 备的供应商、水生产部门、水使用部门、质量检验部门、工程管理部门等都与制药用水的质量息息相关。既然2 新版GMP对制药用水有三个层次的要求我国新版GMP在第五章设备中单列了“第六节制药用水”共6个条款，368字。如果仅以这6个条款看新版 GMP对制药用水系统的要求，会觉得条款少、内容简 单。笔者认为，这与我国GMP的编写体例有关。我国 GMP将制药用水要求写进正文， 因此条款不能太多， 篇 幅不能过大， 只能规定一些有针对性的要求， 而对制药 用水的基本原则要求则放在GMP各章之中。新版GMP正文有十四章，是GMP对药品生产过程 中各生产要素 （包括制药用水） 的基本原则要求。比如， 新
10、版GMP第2条规定：“企业应当建立药品质量管理体 系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素， 包括确 保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活 动。”本条款中“所有因素”、“全部活动”旨在提醒企业， 药品质量管理体系除了实施GMP之外，还有药品研发（GLP、GCP）、药品注册、药品营销 （GSP）、原辅料采购、不良反应监测 （ADR） 等等。就GMP条款而言， 各章节的内容， 如质量管理、质 量控制、人员培训、设备管理、文件管理、确认和验证等 内容均涵盖了GMP对制药用水系统的基本要求。将这 些要求称作第一个层次：基本要求；第二个层次是指 “第六节制药用水”（6个条款） ， 这些要求是在
11、第一个层次前提下， 专门针对制药用水提出的一些具体要求； 第2 中国制药装备2012 年 8 月第 8 辑第 一 层 次 基本要求GMP 正 文 各章质量管理体系、质量风险控制、人员培 训、设备管理、文件管理、确认和验证第 二 层 次 具体要求第 六 节 制 药用水制药用水的标准、水系统的质量体系、控 制各类污染、日常监测、消毒灭菌第 三 层 次 特殊要求各附录无菌制剂需要对注射用水的内毒素进行 控制Zhuangao yu Zongshu专稿与综述水系统质量管理体系包含很多单位或部门， 那么， 谁是执行水系统质量管理的主体呢？ 笔者认为， 不能笼统地 说是水系统的使用方， 也不能简单地说是制水
12、车间。而 应当分阶段落实质量责任。图1给出了制药用水系统质量管理体系的一些主 要环节。从图1可以看出： 第一步， 要确定产品所需工艺 用水标准、源水的水质状况及水处理系统的关键参数； 第二步， 要选择预处理、终处理、贮存分配及清洁消毒 要求； 第三步， 要求确立设计参数、选择设备及其技术 规格要求。以上三步属于设计阶段质量管理内容， 本着 质量源于设计的理念，这三步执行质量管理的主体应 以水系统制造商为主，使用方的任务以提供用户需求（URS） 为主； 第四步， 以设计单位、建设施工单位及企 业的工程部门为主体， 对质量管理担负主要责任； 第五 步， 水系统车间验收、设备试车、并进行前验证， 本
13、阶段 以工程部门、制水车间、质量检测、设备供应商共同负 责； 第六步， 水系统的运行、维护和使用， 本阶段以制水车间、质量管理部门为主要责任部门。关责任。4 确定制药用水的用途和质量标准新版GMP第九十六条“制药用水应当适合其用途，并符合 中华人民共和国药典 的质量标准及相关要 求。制药用水至少应当采用饮用水。”根据药品的种类和用途，选择不同洁净级别的制 药用水。比如： 无菌药品应选择注射用水； 口服药品可 选择纯化水； 中药材的清洗可选择饮用水等。世界各国对每种制药用水都有其严格的标准。我国 的制药用水标准近年来有很大的提高，其中饮用水和无 菌制药用水的标准已基本与国际标准接轨，目前纯化水
14、的标准和国际标准仍有一定差距，主要表现在水的电导 率指标以及总有机碳 （TOC） 的非强制性要求 （如表3）。表3 中国、欧洲、美国纯化水的关键指标对比产品所需工艺用水要求 源水水质 水处理系统的各项技术选择建造建设阶段验收/试车/验证验证阶段预处理要求 终处理要求 贮存与分配要求 清洁/灭菌要求运行和维护使用阶段注： 如果企业生产的药品出口至欧洲或美国， 则制药用水的标准应符合进口国药典的要求。电导率代表水中无机离子的总量，方法精确、简 单， 数值可随温度和pH变化， 可以替代氯化物、硫酸盐、 钙盐、氨及二氧化碳等5项检测， 能在线测量， 随时监测 水处理系统的工作情况。TOC代表水中有机污
15、染物的总量，该法是一种半 定量分析方法， 由于能在线检测， 因此可以避免离线检 测产生的各种人为或环境的干扰因素。TOC方法的原 理是将有机污染物氧化成碳酸， 从而改变水的电导率， 再将其转换成总有机碳数据，TOC低， 说明水系统中有 机物、微生物及细菌内毒素的污染程度低。一些有实力的企业往往在国家标准的基础上制订更加严格的企业标准，这样可以使企业及早发现水系设计参数/设备 技术规格要求和设计持续稳定制造 符合预定用途 的制药用水设计阶段图1 制药用水系统的质量管理体系水系统的最终目的，是能够持续稳定地生产出符 合预定用途的制药用水，制水生产过程的各种数据及 发现的问题可以作为信息反馈为系统的
16、改造或再设计 提供依据。鉴于此， 对水系统的使用方来讲， 加强对水系统设 计及设备制造商的审计显得尤为重要，重点调查和审 计其资质、技术水平、设备加工能力、所用材质规格、仪 表配套、人员培训、产品信誉等， 决不能盲目追求低价格。而且要用合同的方式， 明确供应方的售后服务及相机电信息 2012 年第 23 期总第 341 期 3项目中国药典 （2010）欧洲药典 （2007增补 ）美国药典 （USP32，2009）电导率4.3 s/cm （20 ） 5.1 s/cm （25 ）1.1 s/cm （20 ） 1.3 s/cm （25 ）1.1 s/cm （20 ） 1.3 s/cm （25 ）TOCTOC 和 易 氧 化 物任选一项 TOC 值 0.5 mg/L0.5 mg/L0.5 mg/L专稿与综述Zhuangao yu Zongshu统运行的趋势问题，当水质刚刚出现了不合乎企业标准时， 马上采取措施解决问题。由于企业标准高于国家 标准， 所以水质仍在国家标准范围之内，
