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1、0适应性突变的四种主要解释模型及本质曲 竞 超1目录前言3 .“定向突变模型”与适应性突变的选择条件特异 性5.“定向突变模型” 5.“转录相关性突变模型” 7 . “局域超突变模型”及其对发生于Lac系统的适应性突变 现象的解释9 .“局域超突变型”9 .Lac系统及发生于 Lac系统的适应性突变现 象9 .发生于Lac系统的适应性突变的遗传特性和遗传要 求 13 .“局域超突变模型”对发生于Lac系统的适应性突 变现象的解释17 .“广域压力诱导突变模型”及其对发生于Lac系统的适应性 突变现象的解释19.“广域压力诱导突变模型”19 .“广域压力诱导突变模型”对发生于Lac系统的适 应性
2、突变现象的解释20 .“广域压力诱导突变模型”与“局域超突变模型” 之间的分歧21 .“广域压力诱导突变模型”与“局域超突变模型” 之间的共性23 .“扩增突变模型”及其对发生于Lac系统的适应性突变现 象的解释24 .“扩增突变模型”24 .“扩增突变模型”对发生于Lac系统的适应性突2变现象的解释25 .“扩增突变模型”与“广域压力诱导突变模型” 和“局域超突变模型”之间的共性30 .“局域超突变模型”和“扩增突变模型”之间的争 论31 .罗斯和安德森等人对“局域超突变模型”的检验和 反驳31 . 黑斯廷斯和罗森博格等人对“扩增突变模型” 的检验和反 驳35 . 黑斯廷斯和罗森博格等人对发
3、生于Lac系统的适应 性基因扩增过程的研究与解释42 .福斯特等人对“扩增突变模型”的反驳47 .其它实验系统中的适应性突变现象51 . Phe系统中的适应性突变现象51 . purRS系统中的适应性突变现象54 . 结论56 注释65 参考文献1033前言适应性突变现象是指“能导致细胞生长的有益突变在因受 选择压力而处于静止期的细胞中不断产生并积累”的一种实验 现象。该现象于1988年被J盖恩斯等人首先发现并从生物进 化和适应的角度加以诠释，进而由于其呈现出的拉马克式的生 物进化模式（以及盖恩斯等人对其进行的带有拉马克主义色彩 的激进诠释）和其在众多基础研究领域（如：对微生物致病性 与抗药性
4、的形成机理的研究以及对肿瘤的演进机制和化学疗法 抗药性的形成机理的研究）中蕴含的巨大潜在价值，在生物学 界引起了持久而激烈的争论，并得到了广泛和深入的研究。在 从1988年至今的20年时间里，生物学家设计了大量复杂、精巧 的实验，并在此基础上提出了许多解释模型，力图揭示适应性 突变的分子机制，并加深对它的实质性理解。本综述将主要对 现有的适应性突变的四个主要解释模型（“定向突变模型” 、 “局域超突变模型” 、 “广域压力诱导突变模型”和“扩增-突 变模型” ）及其之间的争论和相关的重要研究成果进行考察， 并表明：现有的适应性突变的多数主要解释模型以及越来越多 的有关研究成果都倾向于支持这样一
5、种结论，即“适应性突变 虽然不以选择条件特异性为其本质属性，但仍是细胞在处于静 止期时凭借（一系列）特殊的（和相互关联的）分子机制对选 择压力做出的一种反应” 。 （与盖恩斯等人对适应性突变现象进 行的带有拉马克主义色彩的激进诠释相比， ）该结论虽然是在 较为传统的理论框架内对适应性突变的本质加以界定，但仍于 生物进化观上与新达尔文主义不符，因为根据该结论：细胞的 突变率不是固定不变的，而是可以根据细胞所受的选择压力调 节变化的；在进化和适应的过程中，细胞不是完全被动的，而 是能够凭借（一系列）特殊的（和相互关联的）分子机制感受 环境变化并通过调节基因组的可变性而作出积极响应的。此种 有悖于新
6、达尔文主义的生物进化观向人们展示了一幅更为复杂 的生物进化图景。在该图景中，信息在生物体的遗传环境、体4质环境和生物体所处的生态环境之间的流动是双向的而非单向 的。此种生物进化图景虽然还远未得到确立，但的确正在适应 性突变这一研究领域中得到越来越多的分子遗传学证据（而非 纯粹思辩或表观经验）的支持。因此，我们越来越有理由相信： 对适应性突变现象的持续、深入的研究将对整个生物学思想进 而对整个生物学及医学实践领域的发展产生积极而深远的影响。作者二零零九年壹月 于北京5.“定向突变模型”与适应性突变的 选择条件特异性.“定向突变模型”SE卢里亚和M德尔布吕克以及J莱德博格等人 分别于1943年和1
7、952年通过遗传实验证明：细菌的某些突变是 随机发生的，与选择条件无关（或者说是对于适应价值而言随 机发生而非“预先选择”的） 。此后, 这一结论被随意地扩大 了，并集中反映于新达尔文主义关于突变的观点：自然界中的 所有突变都是随机发生的，自然选择对自发突变的频率没有直 接影响。事实上，卢里亚和德尔布吕克以及莱德博格等人的 实验分别采用了T1烈性噬菌体和链霉素作为选择条件，而二者 对任何未获得正确突变的大肠杆菌菌株都是致死性的，而且现 已证明T1抗性和链霉素抗性突变都是隐性的。因此，这些实验 均不能排除选择条件引起适应性突变的可能性。德尔布吕克 和JA夏皮罗曾先后于1946和1984年指出该点
8、，但长期以 来，突变仅以恒定的频率随机发生的观点仍为绝大多数生物学 家所认同和坚持。 1988年，J盖恩斯等人在自然杂志上发表题为“突 变体的起源”的论文，其中描述了他们在一个设计巧妙的实验 中观察到的实验现象：在被置于以乳糖为唯一的碳及能量来源 的培养基（后简称：乳糖培养基）后，埃希氏大肠杆菌 （Escherichia coli）的乳糖缺陷型（Lac-）菌株SM1951停 止了生长，但随时间的推移，能够重新利用乳糖生长的突变体 （Lac+突变体）持续出现和积累，与此同时没有检测到与乳糖 选择条件无关的颉安酸抗性突变体的出现和积累（注：在该实 验中，乳糖作为唯一的选择条件，是非致死性的。 ）
9、。此外，如 果将SM195放在不含任何糖类的培养基中延长培养，则检测不 到Lac+突变体的出现和积累。根据这些实验现象，盖恩斯及其6合作者认为，他们进行的实验表明：从不能利用乳糖到能利用 乳糖的突变不是随机的，而是细胞在乳糖的诱导下凭借特殊的 （或者说，与新达尔文主义者唯一认可的自发随机突变的发生 机制不同的）分子机制特异性的产生的，并将此种突变命名为 “适应性突变” 。（6）由于具有选择条件特异性，此时的“适应性突变”又是“定向突变”的同义语。 盖恩斯等人对其发现的适应性突变现象的解释确立了 “定向突变模型” 。根据该模型，细胞在受到选择压力时，可 通过特殊的分子机制特异性的产生能使选择压力
10、得到缓解的突 变；适应性突变实质上是细胞在处于静止期时, 通过特殊的分 子机制对选择压力做出的一种特异性反应。显然， “定向突变 模型”所持的生物进化观和适应性突变的本质观与新达尔文主 义根本不符，并在一定程度上带有拉马克主义的色彩（注：不 是严格意义上的拉马克式的，因为拉马克主义的核心是后天获 得性状可以遗传，而严格意义上的后天获得性遗传是指：在遗 传物质未改变的情况下，生物体在生活期内获得的新性状就能 够遗传。 ） 。至于适应性突变的发生机制，盖恩斯等人提出了一 些假设。其中，最为激进的一种认为：选择条件可指示细胞应 发生何种突变。根据该假设：细胞在受到选择压力而处于静止 期时，某些偶发的
11、转录错误可能使其某（个）些蛋白质的结构 发生有利于缓解选择压力的改变，细胞继而可通过这（个）些 蛋白质（对选择压力的缓解作用）感知选择条件，并锁定与其 有关的mRNA，进而通过逆转录过程改变相应的DNA序列，将这 （个）些mRNA携带的信息写入基因组（6）2。 除了盖恩斯等人使用的SM195菌株，具有选择条件特异性 的适应性突变现象也在其它许多实验系统中被观察到。其中， 最引人注目的是BG霍尔于1997年采用ebg系统对适应性突 变的选择条件特异性进行的研究： ebg系统在以乳糖或乳糖结构类似物（lactulose）为选 择条件的培养基上不能生长，当其被置于乳糖培养基以选择能 够生长的自发突变
12、体时，仅有两种类型的突变体产生和积累：7第一类突变体（Lac+Lu-）由ebgA基因的G1556 A突变导致，可 利用乳糖正常生长, 而不能利用lactulose生长；第二类突变 体(Lac+Lu+)由ebgA基因的G4223C或T突变导致，可利用 lactulose正常生长，亦可利用乳糖生长，但其利用乳糖的生 长速度低于第一类突变体。霍尔在以ebg系统为平台进行的实 验中，将受试菌株涂布于lactulose选择平板，以观察第一类 突变体的出现和积累情况。结果显示：尽管两个突变位点处于 同一基因，并且第一类突变在lactulose选择条件下呈中性， 从而不会受到负选择的影响，但在lactulo
13、se选择条件下仍然 只能检测到第2类突变体的产生和积累。该实验表明：适应性 突变的确具有选择条件特异性。（8）3.“转录相关性突变模型”由于被认为具有选择条件特异性，从而在一定程度上带 有拉马克主义的色彩，适应性突变现象在1988年被盖恩斯等人 发现并予以激进诠释后，便立即在生物学界引起广泛、持久和 激烈的争论，各种试图替代“定向突变模型”并在较为传统的 理论框架内消解或解释适应性突变现象的假设大量涌现。在此 过程中，许多简单琐碎的假设（这些假设大都将超突变现象简 单的归因于实验过程中可能存在的技术疏漏，比如：假设“所 有适应性突变实际上在细胞尚未受到选择压力并处于正常生长 状态时就已经偶然发
14、生”以及“饥饿状态或作为选择条件的乳 糖本身具有诱变性”等等。（12） （14）被排除了，但还有一些较 为系统化的假设，作为适应性突变的解释模型，则不仅具有较 强的解释能力并拥有一定数量的实验证据的支持，还提出了一 些富有启发性的新观点，从而至今仍得到广泛、深入的研究和 探讨。在这些解释模型中，最早被提出的是“转录相关性突变 模型” ，但最重要的也是相互间争论最激烈的则是“局域超突 变模型” 、 “广域压力诱导突变模型”和“扩增突变模型” （分别见第、章） 。本节将仅对“转录相关性突变模8型”加以介绍。 “转录相关性突变模型” （transcription associated mutation model）由BD戴维斯于1989年提出。该模型假设： 当细胞因受选择压力而处于静止期时，可通过特定的反馈机制， 导致其基因组中的被选基因（或称目标基因）转录效率的提高 （促进被选基因的转录是选择条件在适应性突变过程中所具有 的唯一作用。 ） ；基因转录效率的提高可导致其单链DNA的暴露 频率的增加，进而导致其突变率的提高4；被选基因突变率的 提高可大幅提高正确突变的出现几率，并同时保持细胞基因组 中的非选择区域的结构与功能的完整性。（15）该模型提出了一种具有基因导向性（或者说具有偏向性的随机性）而非选择条 件特异性的适应性突变发生机制（其非选择条件特异性
