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1、 第 1 页 共 25 页 核准日期：2006年 10月 16 日 修改日期：2007年 11月 07 日 2008年 01月 22 日 2008年 12月 15 日 2009年 12月 14 日 2010年 01月 18 日 2011年 09月 14 日 2012年 07月 16 日 2013年 05月 08 日 吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯胶囊胶囊说明书说明书 请仔细阅读说明书并在医生指导下使用请仔细阅读说明书并在医生指导下使用 警警 告告 免疫抑制剂会增加感染的易感性，可能促进淋巴瘤和其他肿瘤的发生。免疫抑制剂会增加感染的易感性，可能促进淋巴瘤和其他肿瘤的发生。只有对免只有对免疫抑制治疗和对
2、接受器官移植的患者有经验的专科医师才可以使用疫抑制治疗和对接受器官移植的患者有经验的专科医师才可以使用本品本品，患者应在配，患者应在配备相应的医疗设备和实验室人员及可支持的医疗条件下接受本品的治备相应的医疗设备和实验室人员及可支持的医疗条件下接受本品的治疗。负责病人长疗。负责病人长期随访的医师应掌握病人的全面信息以便对患者进行必要的随访。期随访的医师应掌握病人的全面信息以便对患者进行必要的随访。 育龄妇女必须采用避孕措施。在妊娠期间使用育龄妇女必须采用避孕措施。在妊娠期间使用本品本品可能增加流产、先天性畸形等可能增加流产、先天性畸形等风险。风险。 【药品名称】【药品名称】 通用名称：吗替麦考酚
3、酯胶囊 商品名称：骁悉 英文名称：Mycophenolate Mofetil Capsules 汉语拼音：Matimaikaofenzhi Jiaonang 【成份】【成份】 化学名称：2-吗啉代乙基(E)-6-(1,3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯盐 化学结构式： 第 2 页 共 25 页 分子式：C23H31NO7 分子量：433.48 【性状】【性状】 本品为橙色与蓝色的双色胶囊，内容物为白色或类白色块状物或（和）粉末。 【适应症】【适应症】 吗替麦考酚酯适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应。吗替麦考酚酯应该
4、与环孢素 A或他克莫司和皮质类固醇同时应用。 【规格】 0.25 g 【用法用量】【用法用量】 肾脏移植肾脏移植 成人：对肾移植患者，推荐口服剂量为 1 g，bid（日剂量为 2 g）。虽然在临床试验中用过每次 1.5 g，bid（日剂量 3 g），且是安全和有效的，但在肾脏移植中并没有效果上的优势。每天接受 2 g 吗替麦考酚酯的患者在总的安全性上比接受 3 g的患者要好。 肝脏移植肝脏移植：成人肝脏移植患者推荐口服剂量为 0.51 g bid（每天剂量 12 g）。 在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服吗替麦考酚酯治疗。食物对 MPA AUC 无影响，但使 MPA Cmax下降 40%。
5、因此推荐吗替麦考酚酯空腹服用。但是对稳定的肾脏移植患者，如果需要吗替麦考酚酯可以和食物同服。 肝功能异常的患者：伴有严重肝实质病变的肾脏移植患者不需要做剂量调整。但是，其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整不清楚（见【药理毒理】和【药代动力学】）。 对伴有严重肝实质病变的心脏移植患者尚无数据。 老年人：肾脏移植患者合适的推荐剂量为 1 g bid，肝脏移植患者为 0.51 g bid（见【老年用药】）。 第 3 页 共 25 页 剂量调整剂量调整 对于有严重慢性肾功能损害（肾小球滤过率小于 25ml/min/1.73m2）的肾移植患者，在渡过了术后早期后，应避免使用大于每次 1 g，bid 的剂
6、量。而且这些患者需要严密观察。肾移植后移植物功能延迟恢复的患者，无需调整剂量（见【药理毒理】、【药代动力学】和【注意事项】）。 严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植的资料暂缺。如果潜在的益处大于潜在的危害，严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植后可以使用吗替麦考酚酯。 如果出现中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数100 g/mL）时少量 MAPG 可通过血液透析清除。胆酸结合剂，如消胆胺，通过影响药物的肝肠循环可以降低 MPA的曲线下面积（见【药物过量】）。 MPA的半衰期和血浆清除率的平均值（标准差）在口服给药分别为 17.9（6.5）小时和 193（48）mL/min，在静
7、脉给药分别为 16.6（5.8）小时和 177（31）mL/min。 健康志愿者、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者的药代动力学：下面用平均值（标准差）来表明 MPA 的药代动力学参数，包括健康志愿者吗替麦考酚酯一次给药的参数和肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者多次给药的参数。肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者在移植后的早期（移植后 40天内）较移植后晚期（移植后 36月）的 MPA AUC 大约低 2041%，平均 Cmax低 3244%。 在肾脏移植患者刚移植后静脉给予吗替麦考酚酯（1 g，2 小时输完，bid，连用 5 天）的 MPA AUC 较口服同样剂量者高约 24%。在肝脏移植患者中静脉
8、给予吗替麦考酚酯 1 g bid，随后给予口服 1.5 g bid 的 MPA AUC的平均值与肾脏移植后给予 1 g bid 相似。 健康志愿者（单次剂量）、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者（多次给药）健康志愿者（单次剂量）、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者（多次给药） 给予给予吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯后的药代动力学参数后的药代动力学参数 给药方案 剂量和途径 Tmax （h） Cmax （g/mL） 总 AUC （gh/mL） 健康志愿者 （单次给药） 1g/口服 0.80 ( 0.36) (n=129) 24.5 ( 9.5) (n=129) 63.9 ( 16.2) (n=117) 肾
9、脏移植患者肾脏移植患者 （每天二次给药）移植后时间 剂量和途径 Tmax（h） Cmax（g/mL） 二次剂量间期的AUC（012h）（g.h/mL） 5 天 1g/静脉 1.58 (0.46) (n=31) 12.0 (3.82) (n=31) 40.8 (11.4) (n=31) 6 天 1g/口服 1.33 (1.05) (n=31) 10.7 (4.83) (n=31) 32.9 (15.0) (n=31) 早期（40天内） 1g/口服 1.31 (0.76) (n=25) 8.16 (4.50) (n=25) 27.3 (10.9) (n=25) 早期（40天内） 1.5g/口服 1
10、.21 (0.81) (n=27) 13.5 (8.18) (n=27) 38.4 (15.4) (n=27) 晚期（3 月） 1.5g/口服 0.90 24.1 65.3 第 22 页 共 25 页 (0.24) (n=23) (12.1) (n=23) (35.4) (n=23) 心脏移植患者心脏移植患者 （每天二次给药）移植后时间 剂量和途径 Tmax（h） Cmax（g/mL） 二次剂量间期的AUC（012h）（g.h/mL） 早期（出院前） 1.5g/口服 1.8 (1.3) (n=11) 11.5 (6.8) (n=11) 43.3 (20.8) (n=9) 晚期（6 月） 1.5
11、g/口服 1.1 (0.7) (n=52) 20.0 (9.4) (n=52) 54.1 (20.4) (n=49) 肝脏移植患者肝脏移植患者 （每天二次给药）移植后时间 剂量和途径 Tmax（h） Cmax（g/mL） 二次剂量间期的AUC（012h）（g.h/mL） 49 天 1g/静脉 1.50 (0.517) (n=22) 17.0 (12.7) (n=22) 34.0 (17.4) (n=22) 早期（58天） 1.5g/口服 1.15 (0.432) (n=20) 13.1 (6.76) (n=20) 29.2 (11.9) (n=20) 晚期（6 月） 1.5g/口服 1.54
12、(0.51) (n=6) 19.3 (11.7) (n=6) 49.3 (14.8) (n=6) AUC（012h）的数值是从 4 小时取样的数据中推断得到的，2 片 500 mg 的片剂与 4 片250 mg 的片剂生物等效。 特殊人群的药代动力学：下面用平均值（标准差）来表明在肾功能或肝功能异常的非移植患者单次口服吗替麦考酚酯的 MPA的药代动力学参数。 肾功能异常肾功能异常 （患者例数） 剂量 Tmax （h） Cmax （g/mL） AUC（096h）（g.h/mL） 健康志愿者 GFR80mL/min/1.73m2 （n=6） 1g 0.75 (0.27) 25.3 (7.99) 4
13、5.0 (22.6) 轻度肾功能异常 GFR5080mL/min/1.73m2 （n=6） 1g 0.75 (0.27) 26.0 (3.82) 59.9 (12.9) 中度肾功能异常 GFR2549mL/min/1.73m2 （n=6） 1g 0.75 (0.27) 19.0 (13.2) 52.9 (25.5) 第 23 页 共 25 页 重度肾功能异常 GFR80mL/min/1.73m2）高 75%。而且单次服用后，严重肾功能不全的志愿受试者MPAG 的 AUC 比正常健康志愿者高 36 倍，这与我们已知的 MPAG 由肾脏消除一致。MPAG长期增高的安全性尚无数据。 严重慢性肾功能不
14、全者（GFR 小于 25ml/min/1.73m2）单次静脉给药 1 g 的血浆 MPA AUC 为 62.4（19.3）g.h/mL（n=4）。对严重慢性肾功不全患者，多剂量吗替麦考酚酯的代谢情况尚未研究（见【注意事项】和【用法用量】）。 肾移植术后移植物功能延迟的患者平均 MPA 的 AUC（012h）与那些移植物功能正常的术后患者相类似。在出现移植物功能延迟的患者中有可能出现短暂的血浆 MPA 游离比例增高或浓度升高，但在出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整。肾移植术后移植物功能延迟的患者平均 MPAG的 AUC（012h）与那些移植物功能正常的术后患者相比高23 倍（见【注意
15、事项】和【用法用量】）。 在 8 例肾移植后原发性移植物无功能的患者中，28 天多次给药后血浆 MPAG 的浓度累积到 68 倍，MPA的浓度累积到 12倍。 吗替麦考酚酯的药代动力学并不因血液透析而改变。血液透析通常不能清除 MPA 和MPAG。但是 MPAG的血浆浓度升高（100g/mL）时少量 MAPG可通过血液透析清除。 肝功能不全患者 18 例酒精性肝硬化和 6 例健康志愿者参加了单次剂量（1g 口服）的研究，结果表明健康志愿者和酒精性肝硬化者的药代动力学参数相似，提示了肝脏对 MPA 的葡萄糖醛酸化过程相对不受肝实质疾病的影响。但是要注意到不知因何原因本试验中健康志愿者的 AUC较
16、其他试验的健康志愿者低 50%，这样使健康志愿者和酒精性肝硬化者之间很难比较。其他原因的肝脏疾病如原发胆汁性肝硬化可能产生不同效果。6 例因酒精性肝硬化而重度肝第 24 页 共 25 页 功能异常（氨基比林呼吸实验小于剂量的 0.2%）患者给予单次剂量（1 g 静脉给药），MMF可以迅速转换为 MPA。MPA AUC为 44.1（15.5）g.h/mL。 儿童 在同种异体移植后接受了吗替麦考酚酯口服混悬液 600 mg/m2 bid 治疗的 55 例儿童（118岁）中评价了 MPA 和 MPAG的药代动力学参数。MPA的药代动力学参数见下表。 不同年龄和同种异体移植后不同时间的不同年龄和同种异体移植后不同时间的 MPA 的药代动力学参数（平均值的药代动力学参数（平均值标准差）标准差） 年龄（例数） 时间 峰值时间 （h） 剂量校正后a的Cmax（g/mL） 剂量校正
