《2015 ASCO 胃食管癌》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2015 ASCO 胃食管癌（105页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、2015 ASCO 胃食管癌新进展胃食管癌新进展胃食管癌主要研究概览胃食管癌主要研究概览晚期胃食管癌一线治疗：晚期胃食管癌一线治疗：4000：Rilotumumab VS.安慰剂联合安慰剂联合ECX一线治疗晚期一线治疗晚期MET+胃胃/胃食管接合部癌的胃食管接合部癌的III期研究期研究4015：S-1联合顺铂对比联合顺铂对比5-FU联合顺铂治疗初治转移性弥漫型胃癌联合顺铂治疗初治转移性弥漫型胃癌(DGAC)的随机对照的随机对照III期研究期研究 (DIGEST研究研究)4051：卡培他滨单药对比卡培他滨联合奥沙利铂一线治疗老年进展期胃癌：卡培他滨单药对比卡培他滨联合奥沙利铂一线治疗老年进展期胃
2、癌(AGC)随机对照研究的中期分析随机对照研究的中期分析难治性晚期胃食管癌二线难治性晚期胃食管癌二线/多线治疗：多线治疗：4003：Regorafenib治疗难治性晚期食道胃癌治疗难治性晚期食道胃癌vs.安慰剂的安慰剂的II期研究最终结果期研究最终结果胃胃/胃食管接合部胃食管接合部癌新辅助癌新辅助/辅助治疗：辅助治疗：4002：可切除食管及胃食管结合部腺癌：可切除食管及胃食管结合部腺癌:新辅助化疗：新辅助化疗：III期期OEO5研究结果研究结果4016：FOLT对比对比ECF新辅助化疗的新辅助化疗的pCR率：率：III期研究期研究FLOT4的的II期研究部分期研究部分TPS4137:卡培他滨对
3、比观察随访在可根治切除的卡培他滨对比观察随访在可根治切除的IB期胃癌术后的前瞻性期胃癌术后的前瞻性III期研究期研究预后预后&预测标志物：预测标志物：4001：KEYNOTE-012研究中研究中PD-L1表达与表达与 (MK-3475治疗晚期胃癌疗效的相关性治疗晚期胃癌疗效的相关性术式：术式：4017：腹腔镜辅助对比开腹远端胃切除术：腹腔镜辅助对比开腹远端胃切除术+淋巴结清扫术治疗淋巴结清扫术治疗IA/IB期胃癌的期胃癌的III期研究期研究4032：腹腔镜辅助：腹腔镜辅助D2远端胃切除术对比传统开腹远端胃切除术治疗进展期胃癌的安全性分析远端胃切除术对比传统开腹远端胃切除术治疗进展期胃癌的安全性
4、分析晚期胃晚期胃/食管癌一线治疗食管癌一线治疗Rilotumumab对比安慰剂联合对比安慰剂联合ECX一线治疗晚期一线治疗晚期MET阳性胃阳性胃/胃食管接合部癌的多中心、随机、双盲、胃食管接合部癌的多中心、随机、双盲、III期研究：期研究：RILOMET-1研究研究David Cunningham, et al. 2015 ASCO Abs No: 4000 Rilotumumab是一种是一种HGF的完全人源化单抗的完全人源化单抗 可选择可选择MET受体的唯一配体，肝细胞生长因子（受体的唯一配体，肝细胞生长因子（HGF）作为靶点）作为靶点 阻断阻断HGF/MET下游信号通路，且体内研究显示可抑
5、制下游信号通路，且体内研究显示可抑制HGF依赖性肿瘤生长依赖性肿瘤生长 一项一项2期研究（期研究（n=121）中，）中，rilotumumab对比安慰剂联合对比安慰剂联合ECX方案（表柔比星，顺铂，卡培他滨）一线治疗胃方案（表柔比星，顺铂，卡培他滨）一线治疗胃/胃食管接合部癌可改善胃食管接合部癌可改善PFS，且与，且与MET状态无关状态无关 rilotumumab 治 疗 组治 疗 组 MET 阳 性 亚 组 患 者 的阳 性 亚 组 患 者 的 PFS （HR,0.4695%CI,0.25-0.85）和）和OS（HR,0.4695% CI,0.24-0.87)对比安慰剂均有显著改善对比安慰剂
6、均有显著改善RILOMET-1研究研究 入组标准：入组标准： 不可切除的晚期或转移性胃不可切除的晚期或转移性胃/胃食管接合部癌胃食管接合部癌 ECOG PS 0-1 免疫组化检测免疫组化检测MET阳性（阳性（ 25%细胞胞膜染色）细胞胞膜染色） 病灶可用病灶可用RECIST1.1评估评估 排除标准：排除标准： HER2阳性阳性 晚期疾病接受过系统治疗晚期疾病接受过系统治疗 （新）辅助化疗结束（新）辅助化疗结束 6月月 鳞癌鳞癌 LVEF(左心室射血分数左心室射血分数)50%RILOMET-1研究：研究设计研究：研究设计分分层因素：因素： ECOG PS 0 vs1 局部晚期局部晚期vs转移性移
7、性完成完成10周期周期ECX治治疗或除疾病或除疾病进展以外任何原因所致展以外任何原因所致终止止ECX治治疗的患者的患者继续单药治治疗ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01697072Rilotumumab组组Rilotumumab(15 mg/kg IV)+ECX，q3w(N=300)安慰剂组安慰剂安慰剂组安慰剂+ECX，q3w(N=300)R1:1Rilotumumab单药单药安慰剂单药安慰剂单药E：表柔比星（：表柔比星（50mg/m2 IV;D1） ）C： ：顺铂（ （60mg/m2 IV;D1） ）X：卡培他：卡培他滨（ （625mg/m2 BID,Po
8、;D1-21） ）主要终点：主要终点：OS次要终点：次要终点：PFSORRDCR副反应及免疫原性副反应及免疫原性药代动力学药代动力学基线特征基线特征Rilotumumab+ECX(N=304)安慰剂安慰剂+ECX(N=305)中位年龄，岁（范围）中位年龄，岁（范围）61（28-84）59(26-81) 65岁，岁，n（%）111（37）94(31)男性，男性，n（%）205（67）220(72)地域，地域，n（%）西欧、南非，澳大利亚）西欧、南非，澳大利亚121（40）129(42)东欧（包括土耳其）东欧（包括土耳其）141（46）130(43)北美北美26（9）27(9)南美南美16（5）1
9、9(6)ECOG 1，n（%）182（60）183(60)原发肿瘤部位，原发肿瘤部位，n（%）食管远端）食管远端24（8）39(13)胃食管接合部胃食管接合部53（17）71(23)胃胃227（75）195(64)可测量病灶，可测量病灶，n（%）263(87)265(87)转移病灶，转移病灶，n（%）286(94)284(93)肝转移，肝转移，n（%）117(39)136(45)既往手术治疗，既往手术治疗，n（%）47(16)48(16)既往化疗，既往化疗，n（%）24(8)31(10)治疗时间治疗时间 联合治疗阶段联合治疗阶段Rilotumumab联合联合ECX方案组的完成周期数略少于安慰剂
10、组方案组的完成周期数略少于安慰剂组 可能是由于可能是由于Rilotumumab组的副反应和组的副反应和/或生存期更短或生存期更短患者平均周期数，患者平均周期数，n（范围）（范围）Rilotumumab组组(N=298)安慰剂组安慰剂组(N=299)总计总计(N=597)Rilotumumab或安慰剂或安慰剂-联合治疗阶段联合治疗阶段4.9(1-11)*5.8(1-11)5.4(1-11)Rilotumumab或安慰剂或安慰剂-单药治疗阶段单药治疗阶段4.6(1-16)*4.4(1-18)4.5(1-18)表柔比星表柔比星4.8(1-10)*5.6(1-10)5.2(1-10)顺铂顺铂4.9(1
11、-10)*5.7(1-10)5.3(1-10)卡培他滨，治疗月数，均数（范围）卡培他滨，治疗月数，均数（范围）3.4(0-9)*4.0(0-10)3.7(0-10)* p0.05OS Rilotumumab组死亡事件更多，主要是由于疾病进展组死亡事件更多，主要是由于疾病进展Rilotumumab组组(N=304)安慰剂组安慰剂组(N=305)事件，事件，n(%)128（42.1）107（35.1）由于疾病进展由于疾病进展103（33.9）87（28.5）不是由于疾病进展不是由于疾病进展25（8.2）20（6.6）删失n/N(%)事件中位OSRilotumumab174/304(57.9)128
12、(42.1)9.6(7.9-11.4)安慰剂198/305(64.9)107(35.1)11.5(9.7-13.1)未分层 HR(95%CI):1.36(1.05-1.75); P = 0.021OS亚组分析亚组分析因素所有随机分配的疾病范围局部晚期转移性ECOG PS 0ECOG PS 1原发肿瘤部位：胃原发肿瘤部位：食管远端原发肿瘤部位：胃食管接合部病灶数量：1-2病灶数量：3个或以上基线时病灶可测量基线时病灶不可测量有肝转移无肝转移既往接受胃/食管切除术既往未接受胃/食管切除术既往接受辅助/新辅助化疗既往未接受辅助/新辅助化疗既往放疗既往无放疗OS亚组分析亚组分析因素所有随机患者组织学亚
13、型：弥漫型肠型混合细胞型不可分地域：东欧（包括土耳其）北美南美西欧，南非，澳大利亚男性女性年龄65岁年龄65白种人亚裔其他OS与与MET表达表达经选择的经选择的MET阳性患者，阳性患者，MET高表达（基于高表达（基于 1+的的MET染色细胞所占百分比）与预后差或染色细胞所占百分比）与预后差或Rilotumumab疗效改善无关疗效改善无关MET表达三分位患者数，n事件，n中位OS95%CIRilotumumab组(N=304)安慰剂组(N=305)cMET表达三分位MET低表达(25%-45%)MET中表达（45%-10%细胞MET拷贝 15其他细胞平均MET拷贝数 5其他细胞总计根据肿瘤根据肿
14、瘤MET的的 FISH结果分析结果分析PFS 应用组合探针研究（应用组合探针研究（Dako）FISH法分析法分析MET基因扩增基因扩增因素MET扩增MET无扩增MET拷贝频数10%细胞MET拷贝 15其他细胞平均MET拷贝数 5其他细胞总计组间发生率相差组间发生率相差5%的治疗相关不良反应的治疗相关不良反应(TEAEs)*P0.05N（%）Rilotumumab+ECX(N=298)安慰剂安慰剂+ECX(N=299)所有患者（所有患者（n=597）患者报告的患者报告的TEAEs279(93.6)281(94.0)560(93.8)恶心恶心127(42.6)149(49.8)276(46.2)贫
15、血贫血92(30.9)112(37.5)204(34.2)脱发脱发72(24.2)93(31.1)165(27.6)腹泻腹泻58(19.5)76(25.4)134(22.4)手足综合症手足综合症58(19.5)75(25.1)133(22.3)周围性水肿周围性水肿85(28.5)*36(12.0)121(20.3)体重下降体重下降21(7.0)45(15.1)*66(11.1)低蛋白血症低蛋白血症33(11.1)*8(2.7)41(6.9)深静脉血栓深静脉血栓27(9.1)*10(3.3)37(6.2)低钙血症低钙血症28(9.4)*7(2.3)35(5.9)结论结论 Rilotumumab联
16、合联合ECX对比安慰剂联合对比安慰剂联合ECX不能改善未经治疗的不能改善未经治疗的MET阳性胃阳性胃/胃食管接合部癌，且与胃食管接合部癌，且与MET阳性表达水平无关阳性表达水平无关 Rilotumumab组死亡人数增加的主要原因是疾病进展组死亡人数增加的主要原因是疾病进展 需要开展进一步分析以从生物学和临床角度解析结果需要开展进一步分析以从生物学和临床角度解析结果 血浆总血浆总HGF水平分析正在进行中水平分析正在进行中S-1联合顺铂对比联合顺铂对比5-FU联合顺铂治疗初治转移性弥漫型胃癌联合顺铂治疗初治转移性弥漫型胃癌(DGAC)的随机对照的随机对照III期研究期研究 (DIGEST研究研究)
17、JafferA,etal.2015ASCOAbstract4015.JafferA,etal.2015ASCOAbstract4015.研究设计和结果研究设计和结果研究终点研究终点S-1组组5-FU组组HRP值值OS7.5月月(95%CI; 6.7-9.3) 6.6月月(95%CI; 5.7-8.1) 0.99(95%CI; 0.76-1.28)p =0.9312ORR34.7%19.8% P=0.012JafferA,etal.2015ASCOAbstract4015.入组患者：(n= 361 )转移性弥漫型胃癌转移性弥漫型胃癌PS 0-1未经治疗未经治疗研究终点：OSORRS-1 (25
18、mg/m2 口服2次/天 1-21天 每4周)/顺铂 (75 mg/m2 每3周).N=2395-FU(800 mg/m2持续输注持续输注 5 天 每天 每3周周) /顺铂顺铂 (80 mg/m2 每每3周周). N=122前瞻性研究2:1 R结论：结论：S-1联合顺铂对比联合顺铂对比5-FU联合顺铂方案未延长转移性弥漫型胃癌患者总生存联合顺铂方案未延长转移性弥漫型胃癌患者总生存卡培他滨单药对比卡培他滨联合奥沙利铂一线治疗老年进展期胃癌卡培他滨单药对比卡培他滨联合奥沙利铂一线治疗老年进展期胃癌(AGC)随机对照研究的中期分析随机对照研究的中期分析HwangIG,etal.2015ASCOAbs
19、tract4051.HwangIG,etal.2015ASCOAbstract4051.研究设计和结果研究设计和结果研究终点卡培他滨联合奥沙利铂卡培他滨单药研究终点卡培他滨联合奥沙利铂卡培他滨单药HRPFS7月月3月月0.3395% CI 0.17-0.64 OS14月月6月月0.6095% CI 0.29-1.23入组患者：(n= 50)进展期胃癌年龄大约进展期胃癌年龄大约70岁未经化疗治疗岁未经化疗治疗研究终点：OSPFS卡培他滨卡培他滨 (1,000 mg/m2口服口服2次次/天 第天 第1至至14天 每天 每3周周). N=26卡培他滨卡培他滨 (1,000 mg/m2 口服口服2次次
20、/天 第天 第1至至14天 每天 每3周周)+奥沙利铂奥沙利铂(110 mg/m2 静注第静注第1天天). N=24多中心，前瞻性，III期期研究1:1 RHwangIG,etal.2015ASCOAbstract4051.结论：结论：卡培他滨联合奥沙利铂较卡培他滨单药一线治疗进展期胃癌可提高疗效卡培他滨联合奥沙利铂较卡培他滨单药一线治疗进展期胃癌可提高疗效虽然未能达到延长总生存，但鉴于显著延长虽然未能达到延长总生存，但鉴于显著延长PFS，独立评审委员会还是建议提前终止患者入组，独立评审委员会还是建议提前终止患者入组晚期二、三线化疗晚期二、三线化疗INTEGRATE: Regorafenib治
21、疗难治性晚期食道胃癌治疗难治性晚期食道胃癌(AOGC)的一项随机，双盲，安慰剂对照的的一项随机，双盲，安慰剂对照的II期研究：澳洲胃肠道试验小组的研究期研究：澳洲胃肠道试验小组的研究(AGITG)最终的整体和分组结果最终的整体和分组结果Nick Pavlakis, et al. 2015 ASCO Abs No: 4003背景背景 晚期食道胃癌晚期食道胃癌(AOGC)预后不良，且在一线和二线化疗失败后可选择的治疗方法有限预后不良，且在一线和二线化疗失败后可选择的治疗方法有限 Regorafenib是口服的多激酶抑制剂，以参与血管生成（是口服的多激酶抑制剂，以参与血管生成（VEGFR1-3，TI
22、E-2），肿瘤微环境（），肿瘤微环境（PDGFR-，FGFR）和肿瘤发生（）和肿瘤发生（RAF,RET,KIT)的激酶为靶点，已在结肠癌的激酶为靶点，已在结肠癌1和和GIST2中显示有疗效中显示有疗效 INTEGRATE研究检验了研究检验了regorafenib在晚期在晚期AOGC中的有效性及安全性中的有效性及安全性1GrotheyA,etal.lancet 2013;Janunary26,381(9863);30312;2DemetriGD,etal.lancet 2013;Janunary26,381(9863);295302研究设计图解研究设计图解符合条件的患者符合条件的患者随机随机分层
23、因素：1.晚期患者既往治疗线数（1VS.2）2.地域因素2012.112014.2Regorafenib+BSC160mg(440mg,片剂）口服片剂）口服 d1d21,28天为天为1周期周期+BSCPlacebo+BSC4片口服，每日一次，片口服，每日一次，d1d21,28天为天为1周期周期+BSC2:1RECISIT定义的疾病进展定义的疾病进展研究者决定下一步治疗研究者决定下一步治疗Regorafenib（开放标签）（开放标签）+BSC，至疾病二次进展，至疾病二次进展研究终点和研究目标研究终点和研究目标主要终点：主要终点：PFS（Regorafenib组）组）次要终点：次要终点： 肿瘤客观
24、缓解率（肿瘤客观缓解率（PR或或CR) 2个月时的临床获益（个月时的临床获益（CR+PR+SD) 总生存总生存 安全性和毒性（副反应率）安全性和毒性（副反应率） 生活质量生活质量目标：目标：Regorafenib组和安慰剂组的量化终点组和安慰剂组的量化终点评价预先设定的生物标记物的预测价值评价预先设定的生物标记物的预测价值研究以循环和组织生物标记物作为预后研究以循环和组织生物标记物作为预后/预测指标（探索性）预测指标（探索性）主要入组标准主要入组标准 患转移性或局部复发食道胃癌的成年患者（患转移性或局部复发食道胃癌的成年患者（ 18岁）：岁）： 疾病原发在食道胃部（胃食管结合部或胃部），且疾病
25、原发在食道胃部（胃食管结合部或胃部），且 组织学类型为腺癌或未分化癌组织学类型为腺癌或未分化癌 有可测量病灶（使用有可测量病灶（使用CT扫描，扫描，RECIST 1.1版本标准）版本标准） 由于复发或转移导致一线或二线化疗失败由于复发或转移导致一线或二线化疗失败 已接受过或不能耐受一种或一种以上铂类药物和一种或一种以上氟嘧啶类似物已接受过或不能耐受一种或一种以上铂类药物和一种或一种以上氟嘧啶类似物 由于疾病复发由于疾病复发/转移最多允许接受过二线化疗转移最多允许接受过二线化疗 新辅助新辅助/辅助化疗或新辅助辅助化疗或新辅助/辅助放化疗治疗后如果疾病在辅助放化疗治疗后如果疾病在6个月内进展，被视
26、作一线治疗个月内进展，被视作一线治疗 ECOG评分评分0或或1主要排除标准主要排除标准 随机化随机化6个月内动脉血栓个月内动脉血栓/缺血性事件缺血性事件 随机化随机化3个月内静脉血栓事件个月内静脉血栓事件 随机化随机化4周内任何大于周内任何大于3级的出血事件级的出血事件 生命预期3级的持续蛋白尿级的持续蛋白尿 不可控的不可控的CNS转移转移 5年内有其他恶性疾病病史年内有其他恶性疾病病史研究设计研究设计 随机随机II期期simon 2阶段校准设计阶段校准设计 N=100 Regorafenib（治疗组）（治疗组） 无效假设（无效假设（ H0）：）：2月月PFS 50%（即（即 mPFS 2月）
27、月） 备择假设（备择假设（ HA）：）：2月月PFS 66%（即（即 mPFS 3.33月）月） 如果如果HA为真，为真，N=92在在5%的显著性水平上有的显著性水平上有90%的效力拒绝的效力拒绝H0 N=50 安慰剂（校准组）安慰剂（校准组） 判断参考假设（判断参考假设（ H0）的适用性）的适用性 如果如果H0不适用时提供参考不适用时提供参考 共共N=150患者以患者以2：1随机分配，分层因素为之前化疗为随机分配，分层因素为之前化疗为1线或线或2线，以及地域因素（线，以及地域因素（ANZ/Canada/Korea)分析和随访分析和随访分析组分析组Regorafenib（REG）安慰剂（）安慰
28、剂（PBO）所有随机者10052适合分析的患者9750 初始分析在初始分析在N=147名在盲法临床审查中合格的患者中进行名在盲法临床审查中合格的患者中进行 第二次敏感性分析在所有随机入组的患者中进行（第二次敏感性分析在所有随机入组的患者中进行（N=152） 分析的时间截点为分析的时间截点为2014年年12月月31日日 Kaplan-Meier 估计的中位随访时间：估计的中位随访时间：74周（周（95%CI：63-84周）周）基线特征基线特征基线特征基线特征Regorafenib（N=97)安慰剂（安慰剂（N=50)女性女性19（20%）10（20%）原发部位原发部位胃食管结合部37（38%）1
29、9（38%）胃部-弥漫型5（5%）3（6%）胃部-远端22（23%）14（28%）胃部-NOS11（11%）8（16%）胃部-近端16（17%）6（12%）其他6（6%）0（0%）晚期疾病者之前治疗线数晚期疾病者之前治疗线数1线41（42%）21（42%）2线56（58%）29（58%）ECOG评分评分042（43%）20（40%）155（57%）30（60%）区域区域ANZ/Canada62（64%）31（62%）Korea35（36%）19（38%）剂量强度，持续时间和试验交叉剂量强度，持续时间和试验交叉 中位治疗时间中位治疗时间 Regorafenib：8周（周（95%CI：6-9周）周
30、） VS 安慰剂：安慰剂：4周（周（95%CI：3.9-4.3周）周） Regorafenib剂量强度（平均剂量剂量强度（平均剂量/天）天） 总体中位剂量强度：总体中位剂量强度：150mg/d Korea中位剂量强度：中位剂量强度：130mg/d ANZ/Canada中位剂量强度中位剂量强度:160mg/d 67%患者获得的剂量强度患者获得的剂量强度 128mg/d（即（即80%患者患者160mg/d） 疾病进展后交叉疾病进展后交叉 29/50安慰剂组患者交叉至安慰剂组患者交叉至Regorafenib组组该队列的中位治疗时间为该队列的中位治疗时间为7周（周（95% CI：5-9周）周）治疗中断
31、率治疗中断率状态状态Regorafenib（N=97)安慰剂（安慰剂（N=50)仍在治疗仍在治疗1（1%）0（0%）中断原因中断原因不良反应14（14%）0（0%）临床医生的偏好7（7%）4（8%）死亡5（5%）3（6%）其他4（4%）1（2%）患者偏好4（4%）2（4%）肿瘤进展62（64%）40（80%）在第在第10周前无有证据的疾病进展（或开始非协议的抗肿瘤治疗），周前无有证据的疾病进展（或开始非协议的抗肿瘤治疗），RESIST评估评估PR,CR或或SD均在均在6周后进行周后进行疾病控制疾病控制Regorafenib（N=97)安慰剂（安慰剂（N=50)最佳反应（确认的）最佳反应（确认的
32、）完全缓解0（0%）0（0%）部分缓解3（3%）1（2%）疾病稳定39（40%）7（14%）2个月时临床获益个月时临床获益N(%)44（45%）9（18%）95%CI35%-56%9%-31%预先设定的参考预先设定的参考PFS过于乐观因此，更多的重点放于组间直接比较过于乐观因此，更多的重点放于组间直接比较主要终点：主要终点：PFSmPFS:2.6月月(REG)V0.9月（月（PBO）HR：0.40（95%CI：0.280.59）Logrankp15%的的AEsINTEGRATE安慰剂（安慰剂（N=52)Regorafenib（N=100)CTCAE 术语术语G1-2G3-5G1-2G3-5疲劳
33、疲劳19（37%）4(8%)44(44%)3（3%）厌食）厌食17（33%）3(6%)31(31%)6（6%)天冬氨酸转氨酶升高天冬氨酸转氨酶升高6（12%）0（0%)19(19%)9 (9%)高血压高血压0（0%)1(2%)17(17%)10(10%)腹痛腹痛7(13%）1(2%)1(1%)5 (5%)便秘便秘9（17%）0（0%)25（25%）0 (0%)恶心恶心12（23%）0（0%)23（23%）1 (1%)腹泻腹泻8（15%）0（0%)20（20%）1 (1%)手足综合征手足综合征6（12%）1(2%)17（17%）3 (3%)丙氨酸转氨酶升高丙氨酸转氨酶升高3（6%）3（6%）11
34、（11%）8 (8%)血胆红素升高血胆红素升高4（8%）0（0%)14（14%）2 ( 2%)呕吐呕吐10(19%)3（6%）12（12%）1 (1%)Regorafenib组发生率组发生率15%的的AEsINTEGRATECORRECT1安慰剂（N=52)Regorafenib（N=100)安慰剂（N=253)Regorafenib（N=500)CTCAE 术语G1-2G3-5G1-2G3-5G1-2G3-5G1-2G3-5疲劳37%8%44%3%36%10%48%15%厌食33%6%31%6%24%4%42%5%天冬氨酸转氨酶升高12%0%19%9%3%1%5%2%高血压0%2%17%10
35、%7%1%23%8%腹痛13%2%1%5%16%2%20%5%便秘17%0%25%0%19%0%24%0%恶心23%0%23%1%21%1%22%1%腹泻15%0%20%1%15%2%34%8%手足综合征12%2%17%3%7%0%30%17%丙氨酸转氨酶升高6%6%11%8%2%0%3%2%血胆红素升高8%0%14%2%3%6%12%8%呕吐19%6%12%1%15%1%15%1%1GrotheyA,etal.lancet 2013;Janunary26,381(9863);30312;毒性：所有毒性：所有AE以最差评分计算以最差评分计算-非药物特异性毒性非药物特异性毒性结论结论 Regor
36、afenib与安慰剂对比在较大范围的患者中能非常有效地延长与安慰剂对比在较大范围的患者中能非常有效地延长PFS，有延长，有延长OS的趋势（差异无统计学意义）的趋势（差异无统计学意义） 不同地域在不同地域在PFS获益程度方面有所不同，但在所有地域中及其他亚组中获益程度方面有所不同，但在所有地域中及其他亚组中Regorafenib都能改善都能改善PFS Regorafenib在该试验人群在该试验人群-难治性难治性AOGC患者中耐受性良好，观察到的毒性与之前的报道相一致患者中耐受性良好，观察到的毒性与之前的报道相一致 评估评估Regorafenib在在AOGC的的III期研究是必要的期研究是必要的新
37、辅助新辅助/辅助化疗辅助化疗可切除食管及胃食管结合部腺癌的新辅助化疗：英国医学研究委员会的随机试验可切除食管及胃食管结合部腺癌的新辅助化疗：英国医学研究委员会的随机试验-OEO5研究的结果研究的结果David Cunningham , et al. 2015 ASCO Abs No: 4002简介简介除手术外，化疗能够改善胃食管癌患者生存除手术外，化疗能够改善胃食管癌患者生存OE02研究（研究（n=802,1992-1998)显示术前使用显示术前使用2周期顺铂周期顺铂/5-Fu化疗与单独手术相比能够改善总生存，化疗与单独手术相比能够改善总生存，2年生存率由年生存率由34%增加至增加至43%MA
38、GIC研究（研究（n=503,1994-2002）也得出了相似的结果，术前及术后各）也得出了相似的结果，术前及术后各3周期表柔比星周期表柔比星/顺铂顺铂/卡培他滨（卡培他滨（ECX）使）使5年生存率由年生存率由23%（单独行手术者）增加至（单独行手术者）增加至36%在在MAGIC研究中仅有约研究中仅有约55%的患者接受了术后化疗的患者接受了术后化疗OE05研究拟评估是否增加新辅助化疗的周期数（研究拟评估是否增加新辅助化疗的周期数（4周期周期ECX)能够进一步改善生存能够进一步改善生存OE05研究设计研究设计CF：顺铂（：顺铂（80mg/m2 D1),5FU (1g/m2 D1-4)，Q3W2周
39、期周期ECX：表柔比星（：表柔比星（50mg/m2 D1),顺铂（顺铂（60mg /m2 D1),卡培他滨（卡培他滨（1250mg/m2 每日），每日），Q3W4周期周期既往组织学证实的下段食管及胃食管结合部腺癌（既往组织学证实的下段食管及胃食管结合部腺癌（I型和型和II型）型）EUS和和CT检查后多学科检查后多学科(MDT)讨论可切除（排除讨论可切除（排除T1/2N0）R手术手术手术手术2周期周期CF4周期周期ECX统计设计统计设计OS为主要终点为主要终点次要终点包括毒性，次要终点包括毒性，PFS，病理，病理R0切除率，切除率，Mandard分级分级拟使拟使3年生存率由年生存率由30%增加至
40、增加至37%（80%效力）或效力）或38%（90%效力）。因入组缓慢后重新计算。效力）。因入组缓慢后重新计算。时间检验效力时间检验效力患者事件招募入组随访7%差异8%差异初始（2004）13008606年6个月80%90%修订（2007）8426776年24个月72%80%基线特征基线特征897例患者，例患者，2005.1-2011.10英国英国72家中心家中心CF（N=451)ECX（N=446）%年龄（岁）中位（范围）62（27-81）62（33-80）性别男性91%89%WHO PS评分069%65%131%35%分期（TNM6）T1N11%1%T2N111%9%T3N022%22%T3
41、N164%65%T4N01%1%T4N13%2%腹腔镜是48%48%PET是60%61%治疗及手术治疗及手术897患者患者1周期（周期（3%）2周期（周期（96%）所有患者所有患者（451）手术（手术（2%）手术（手术（89%）手术手术（411,91%）1周期（周期（3%）2周期（周期（7%）3周期（周期（8%）4周期（周期（81%）所有患者所有患者（446）手术（手术（2%）手术（手术（5%）手术（手术（6%）手术（手术（74%）手术手术（387,87%） 798例手术患者中，例手术患者中，47例（例（24例例CF组，组，23例例ECX组）接受开放性及闭合性手术。组）接受开放性及闭合性手术。
42、化疗毒性化疗毒性级毒性级毒性CF(N=446)ECX(N=440)P值值%所有毒性30%47%0,.001腹泻1%8%0,.001口腔炎6%2%0.002中性粒细胞减少17%23%0.023感染/粒缺性发热1%3%0.007掌跖痛性红斑0%9%0,.001血栓10%9%0.495 其他毒性在两组间无差别其他毒性在两组间无差别手术手术CF（N=451)ECX（N=446)P值值n%n%手术是41191%38787%0.043否409%5913%未手术的原因PD，不能手术，合并症3744患者的选择27死亡18切除术是38794%36494%1.000否246%236%术后并发症术后并发症并发症并发
43、症CF（N=397)ECX(N=376)%所有并发症57%62%呼吸系统27%34%血栓4%5%感染14%15%心脏病11%12%手术相关9%11%血液系统5%4%乳糜胸3%4%吻合口并发症11%10%其他7%7%需要再次手术9%8%30天内死亡2%2%90天内死亡4%5%病理病理数据数据CFECXP值值n%n%Mandard TRG(肿瘤病理消退）1-34415%9332%（0.001）4-524485%19668%未知9975R0切除是21260%22367%0.059否14440%11233%未知3129 Mandard分级分级 1级率为级率为9例（例（3%）CF vs 32 例例(11
44、%) ECX. 正在对所有患者的病理学进行中心评估正在对所有患者的病理学进行中心评估事件事件/随访总结随访总结 截止截止2015年年1月，月，613患者（患者（315CF vs 298 ECX)已死亡，余下存活的已死亡，余下存活的284例患者的中位随访时间是例患者的中位随访时间是5.2年。年。 至至2013年累积发生年累积发生677例事件，原本按照预估直到例事件，原本按照预估直到2017年才会发生。年才会发生。 独立数据监测委员会查看了独立数据监测委员会查看了OS的条件分析，认为目前的数据足够发布，将来的事件只有的条件分析，认为目前的数据足够发布，将来的事件只有5%的可能改变现有结果。的可能改
45、变现有结果。 251（115 CF vs 136 ECX)患者目前仍存活，且无疾病进展。患者目前仍存活，且无疾病进展。PFS中位PFS（95% CI）CF1.53（1.29, 2.74）ECX1.78（1.61, 2.00）HR0.86（0.74, 1.01）P值0.0580OS中位生存（95% CI）CF2.02（1.80, 2.38）ECX2.15（1.93, 2.53）HR0.92（0.79, 1.08）P值0.85823年生存率（95% CI）CF39%（35%，44%）ECX42%（37%，46%）OS3年生存率（95% CI）CF39%（35%，44%）ECX42%（37%，46%
46、）OE02 CS31%（27%，36%）OS（根据（根据R0状态）状态）3年生存率（95% CI）R057%（52%，61%）R130%（24%，36%）R217%（6%，33%）未知18%（11%，27%）HR（R0 vs 其他）2.41（2.02, 2.88）P值0.001OS亚组分析亚组分析分组亚组分组亚组CFECXHR（95% CI）性别男性293/412272/3980.92(0.78，1.08)女性22/3926/481.00(0.57，1.76)年龄60岁111/171120/1721.06(0.82，1.37)60-69岁157/212116/1920.74(0.58，0.94
47、)70+岁47/6862/821.20(0.82，1.75)WHO0206/311187/2920.95(0.78，1.16)1109/140111/1540.84(0.64，1.09)T分期T232/4725/400.84(0.50，1.43)T3267/386263/3890.96(0.81，1.14)N分期N067/9754/970.68(0.47，0.97)N1247/350240/3450.98(0.82，1.17)总体所有患者315/451298/4460.92(0.79，1.08)结论结论 本研究的两组生存均好于预期本研究的两组生存均好于预期 ECX组肿瘤病理消退分级和组肿瘤病理
48、消退分级和PFS都有改善趋势，但没有转化为生存获益都有改善趋势，但没有转化为生存获益 R0切除与生存期的延长显著相关切除与生存期的延长显著相关 已收集血液标本和手术标本，正在进行转化研究以识别能够从额外化疗中获益的亚组人群已收集血液标本和手术标本，正在进行转化研究以识别能够从额外化疗中获益的亚组人群FOLT对比对比ECF新辅助化疗局部晚期、可切除的胃新辅助化疗局部晚期、可切除的胃/胃食管接合部癌的病理缓解：胃食管接合部癌的病理缓解：AIO的的III期研究期研究FLOT4的的II期研究部分期研究部分Claudia Pauligk PhD, et al. 2015 ASCO Abs No: 401
49、6研究设计研究设计4xFOLT-OP-4xFLOT多西他赛多西他赛 50 mg/m2, d1;5-FU 2600 mg/m2, d1; 亚叶酸亚叶酸200mg/m2,d1；奥沙利铂；奥沙利铂85 mg/m2, d1;qd143xECF(X)-OP-3xECF(X)表柔比星表柔比星 50 mg/m2, d1;顺铂顺铂 60 mg/m2, d1；5-FU 200 mg/m2, d1（或卡培他滨（或卡培他滨 1250 mg/m2, p.o）d1-d21;qd21R1:1分层分层胃癌或胃食管接合部胃癌或胃食管接合部I-III型腺癌型腺癌可手术可手术T2-4，任何，任何N，M0或任何或任何T，N+,M0
50、N=714基线特征基线特征AEG:食管胃接合部腺癌食管胃接合部腺癌*数据缺失：数据缺失：T或或N分期未知分期未知事件，n（%）ECF/ECXN=137FLOTN=128总计N=265N%N%N%中位年龄男性女性原发类型胃癌AEG IAEG IIAEG IIIT3/T4T1/T2N+N-病理缓解病理缓解（Becker标准）标准）缓解级别描述缓解级别描述完全缓解（完全缓解（CR）无可见肿瘤细胞次完全缓解（）无可见肿瘤细胞次完全缓解（SR）残留肿瘤细胞）残留肿瘤细胞/瘤床瘤床50%无缓解（无缓解（NR）无组织学缓解征象）无组织学缓解征象病理缓解病理缓解ECF/ECXN=111FLOTN=119P值（
51、双侧）值（双侧）No.%No.%CR87.22016.80.028SR2320.72722.7CR+SR3127.94739.50.071PR2825.22319.3MR4439.64537.8NR87.243.4病理缓解：病理缓解：ITT人群人群病理缓解病理缓解ECF/ECXN=137FLOTN=128P值（双侧）值（双侧）No.%No.%CR85.82015.60.015SR2316.82721.1CR+SR3122.64736.70.15PR2820.42318.0MR4432.14535.2NR85.843.1不可切除不可切除2619.097.0结论结论 FLOT方案较方案较ECF(X
52、)方案可显著改善可切除的胃癌或食管胃接合部腺癌的方案可显著改善可切除的胃癌或食管胃接合部腺癌的pCR率率 该研究结果与既往非随机研究数据一致该研究结果与既往非随机研究数据一致 基于此结果，本研究将继续进行基于此结果，本研究将继续进行III期研究期研究 III期研究部分的结果会显示期研究部分的结果会显示pCR改善是否可以转化为生存获益。入组已完成，结果将于改善是否可以转化为生存获益。入组已完成，结果将于2016/2017公布公布卡培他滨对比观察随访在可根治切除的卡培他滨对比观察随访在可根治切除的IB期胃癌术后的前瞻性期胃癌术后的前瞻性III期研究期研究RyuMH,etal.2015ASCOAbs
53、tractTPS4137.NCT01917552.RyuMH,etal.2015ASCOAbstractTPS4137.研究设计研究设计样本量计算：样本量计算：双侧检验双侧检验=5%, =80%.需要需要174 事件可检测出事件可检测出7%的差异的差异,两组的两组的5年年RFS率率设立设立HR=0.654.考虑考虑10% 失访失访,总需要总需要870例患者入组例患者入组入组患者：入组患者：IB期胃癌期胃癌PS 0-2至少有复发危险因素：至少有复发危险因素：年龄年龄 65岁岁男性男性侵犯淋巴血管侵犯淋巴血管侵犯周围神经侵犯周围神经研究终点：研究终点：5年年RFS率率OS安全性安全性卡培他滨卡培他
54、滨 (1,250 mg/m2口服口服2次次/天 第天 第1至至14天 每天 每3周周). 共共6周期周期观察随访观察随访多中心，前瞻性，对照研究多中心，前瞻性，对照研究1:1 术后术后3-6周内周内手术手术RNCT01917552.RyuMH,etal.2015ASCOAbstractTPS4137.预测因素预测因素KEYNOTE-012研究中研究中PD-L1表达与抗表达与抗PD-1单抗单抗-pembrolizumab (MK-3475)治疗晚期胃癌疗效的相关性治疗晚期胃癌疗效的相关性Yung-Jue Bang MD, PhD ,et al. 2015 ASCO Abs No: 4001PD-
55、1通路与免疫监视通路与免疫监视PD-L1是主要表达于活化是主要表达于活化T细胞的负调控共刺激受体细胞的负调控共刺激受体PD-1与其配体与其配体PD-L1和和PD-L2结合可抑制效应结合可抑制效应T细胞的功能细胞的功能肿瘤细胞和巨噬细胞表达肿瘤细胞和巨噬细胞表达PD-L1可抑制免疫监视并促进肿瘤生长可抑制免疫监视并促进肿瘤生长2抗抗PD-1抗体抗体Pembrolizumab已在多种瘤种中被证实有临床活性，并在一些国家已被批准用于晚期黑色素瘤已在多种瘤种中被证实有临床活性，并在一些国家已被批准用于晚期黑色素瘤1.KeirMEetal.AnnuRevImmunol.2008;26:677704.2.
56、PardollDM.NatRavCancer.2012;12:25264.3.RibasAetal.JClinOncol2014:32(suppl5):abstrLBA9000.4.RizviNetal.JClinOncol2014;32(suppl5):abstr8007.5.GaronEBetal.JClinOncol2014;32(suppl5):abstr8020.6.SeiwertTYetal.JClinOncol2014;32(suppl5):abstr6011.7.PlimackEetal.Abstr.LBA23.Presentedat2014ESMOCongress,Sep26
57、30,Madrid,Spain.8.MoskowitzCHetal.Blood.2014;124(21):abstr290.9.NandaRetal.Abstract1349(S109)presentedatSABCS2014,Dec913,SanAntonio,TXKEYNOTE-012研究设计研究设计-胃癌队列胃癌队列患者：- 复发或转移性胃/胃食管接合部腺癌- ECOG PS 0-1- PD-L1阳性肿瘤a- 无活动性脑转移Pembrolizumab 10mg/kg Q2W CR允许终止治疗PR/SD治疗24月或直至进展或 出现不可耐受毒性PD终止治疗筛查：评估筛查：评估162例例PD-
58、L1表达状态，其中表达状态，其中65例（例（40%）PD-L1阳性阳性患者：患者：19例来自亚洲，例来自亚洲，20例来自其他地区例来自其他地区治疗：治疗：10mg/kg IV Q2W评估治疗反应：每评估治疗反应：每8周根据周根据RECIST v1.1 评估评估1次次a标本标本IHC法（法（22C3抗体）评估库存的肿瘤标本。阳性定义为间质或抗体）评估库存的肿瘤标本。阳性定义为间质或 1%肿瘤细胞肿瘤细胞D-L1染色染色基线特征基线特征N=39年龄，中位年龄，中位(范围范围)，岁，岁63.0（33-78）性别，）性别，n（%）男性）男性28（71.8）女性，）女性，n（%）11（28.2）种族，）
59、种族，n（%）亚裔）亚裔19（48.7）白种人）白种人19（48.7）其他）其他1（2.6）ECOG PS，n（%）017（43.6）122（56.4）既往胃切除术，）既往胃切除术，n（%）20（51.3）晚期疾病既往治疗线数，）晚期疾病既往治疗线数，n（%） 19（23.1） 226（66.7）未知）未知4（10.3）发生率发生率3%的治疗相关性副反应（的治疗相关性副反应（TRAEs） 无治疗相关性死亡无治疗相关性死亡 无因治疗相关性副反应终止治疗无因治疗相关性副反应终止治疗任何级别，任何级别，n（%）N=39所有所有26(66.7)乏力乏力7(17.9)食欲下降食欲下降5(12.8)甲状腺
60、功能减退甲状腺功能减退5(12.8)瘙痒症瘙痒症5(12.8)关节痛关节痛4(10.3)甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进3(7.7)恶心恶心3(7.7)周围感觉性神经炎周围感觉性神经炎3(7.7)3-4级，级，n（%）N=39出现一个事件的患者出现一个事件的患者5（12.8）乏力（）乏力（3级）级）2（5.1）甲状腺功能减退（）甲状腺功能减退（3级）级）1（2.6）类天疱疮（）类天疱疮（3级）级）1（2.6）周围感觉性神经炎（）周围感觉性神经炎（3级）级） 1（2.6）肺炎（）肺炎（4级）级）1（2.6）免疫源性副反应免疫源性副反应a1例患者由于例患者由于2级甲状腺功能减退导致治疗中断级甲状腺功能
61、减退导致治疗中断b包括一例包括一例2级间质性肺炎级间质性肺炎C导致治疗中断分析截止日期：导致治疗中断分析截止日期：2015/3/23事件，事件，n（%）1-2级级3级级4级级任何任何7（17.9）1（2.6）1（2.6）甲状腺功能减退）甲状腺功能减退4（10.3）a1（2.6）0（0.0）甲状腺功能亢进）甲状腺功能亢进3（7.7）0（0.0）0（0.0）肺炎）肺炎b1（2.6）c0（0.0）1（2.6）c结肠炎结肠炎1（2.6）0（0.0）0（0.0）肝炎）肝炎1（2.6）0（0.0）0（0.0）甲状腺炎）甲状腺炎1（2.6）0（0.0）0（0.0）最佳缓解率，最佳缓解率，RECIST v1.
62、1a基线时中心评估患者病灶可测量（基线时中心评估患者病灶可测量（RECIST v1.1）.b所有疾病缓解已验证所有疾病缓解已验证.c基线时经中心评估病灶可测量的患者在首次扫描评效前由于临床进展而终止治疗基线时经中心评估病灶可测量的患者在首次扫描评效前由于临床进展而终止治疗.d基线时经中心评估病灶可测量患者的最佳缓解率无法确定分析截止日期：基线时经中心评估病灶可测量患者的最佳缓解率无法确定分析截止日期：2015/3/23中心评估中心评估n=36a研究者评估研究者评估n=39ORR,b %（95% CI)22.2(10.1-39.2)33.3(19.1-50.2)最佳缓解率，最佳缓解率，n（%）C
63、Rb00PRb8（22.2）13（33.3）SD5（13.9）3（7.7）PD19（52.8）23（59.0）未评估）未评估c1（2.8）0不确定不确定d3（8.3）0肿瘤大小自基线变化的最大百分比肿瘤大小自基线变化的最大百分比a（RECIST v1.1，中心评估），中心评估）a仅纳入中心评估根据仅纳入中心评估根据RECIST v1.1标准在基线时有可测量病灶的患者，且患者接受过至少标准在基线时有可测量病灶的患者，且患者接受过至少1次基线后的评估（次基线后的评估（n=32）分析截止日期：）分析截止日期：2015/3/23治疗暴露及缓解时间（治疗暴露及缓解时间（RECIST v1.1，中心评审）
64、，中心评审）PRPD无进展疾病后进展最终无进展疾病后进展最终Pembrolizumab剂量剂量Pembrolizumab治疗进行中治疗进行中中位至缓解时间：中位至缓解时间：8周（范围周（范围7-16）数据截止时数据截止时8例中例中4例缓解例缓解中位缓解时间：中位缓解时间：40周（范围，周（范围，20+-48+）a基线时根据基线时根据RECIST v1.1标准中心评估病灶可测量且基线后接受过至少标准中心评估病灶可测量且基线后接受过至少1次肿瘤评估的患者（次肿瘤评估的患者（n=35）。每条的长度与至最终影像学评估的时间成正比分析截止日期：）。每条的长度与至最终影像学评估的时间成正比分析截止日期：2
65、015/3/23肿瘤大小自基线的纵向变化（肿瘤大小自基线的纵向变化（RECIST v1.1，中心评估），中心评估）a仅纳入中心评估根据仅纳入中心评估根据RECIST v1.1标准在基线时有可测量病灶的患者，且患者接受过至少标准在基线时有可测量病灶的患者，且患者接受过至少1次基线后的评估（次基线后的评估（n=32）分析截止日期：）分析截止日期：2015/3/23Kaplan-Meier估计生存时间估计生存时间6月月PFS率：率：26%中位中位PFS：1.9月（月（95%CI,1.8-3.5）Kaplan-Meier估计生存时间估计生存时间6月月OS率：率：66%中位中位OS：11.4月（月（95
66、%CI,5.7-NR）评估评估PD-L1表达：表达：Dako 法法 应用应用22C3抗体（默克）的抗体（默克）的IHC法法 棕色：棕色：PD-L1染色染色 蓝色：苏木精复染蓝色：苏木精复染 PD-L1阳性肿瘤细胞和阳性肿瘤细胞和PD-L1阳性免疫细胞均能显示阳性免疫细胞均能显示 评分法计数两种细胞评分法计数两种细胞肿瘤内免疫瘤内免疫细胞胞PDL1染色染色肿瘤区域瘤区域PDL1染色染色胃癌标本胃癌标本Dako法染色法染色疗效与疗效与PD-L1表达相关性表达相关性 初步证据显示在这些预选人群中初步证据显示在这些预选人群中PD-L1表达与疗效相关表达与疗效相关 数据显示相对低的截点足以检测大多数缓解
67、患者以数据显示相对低的截点足以检测大多数缓解患者以PD-L1表达作为连续变量评估表达作为连续变量评估中心评估中心评估(N=35例可评估）研究者评估例可评估）研究者评估(N=38例可评估）例可评估）OS(N=38例可评估）例可评估）ORRPFSORRPFS单侧单侧p值值0.0820.2690.1200.2370.010结论结论 多线治疗的多线治疗的PD-L1阳性患者可获得持续疗效阳性患者可获得持续疗效 根据根据RECIST v1.1标准中心评估，标准中心评估，ORR为为22% 中位缓解时间中位缓解时间40周周 中位中位OS 11个月个月 安全性可控，无新发事件安全性可控，无新发事件 肿瘤或免疫细
68、胞表达肿瘤或免疫细胞表达PD-L1可能有助于扩大患者群可能有助于扩大患者群 数据支持进行数据支持进行Pembrolizumab治疗晚期胃癌的进一步研究治疗晚期胃癌的进一步研究 KEYNOTE-059(NCT02335411)： Pembrolizumab 单药或联合化疗的单药或联合化疗的2期研究期研究 KEYNOTE-061(NCT02370498)： Pembrolizumab 对比紫杉醇作为二线治疗的对比紫杉醇作为二线治疗的3期研究期研究胃癌手术胃癌手术腹腔镜辅助对比开腹远端胃切除术腹腔镜辅助对比开腹远端胃切除术+淋巴结清扫术治疗临床分期淋巴结清扫术治疗临床分期IA/IB期胃癌的期胃癌的I
69、II期研究期研究(JCOG0912)：安全性及短期临床结果的分析：安全性及短期临床结果的分析Masakazu Takagi , et al. 2015 ASCO Abs No: 4017研究背景研究背景 我们之前的我们之前的II期研究已报道了腹腔镜辅助远端胃切除（期研究已报道了腹腔镜辅助远端胃切除（LADG）并淋巴结清扫治疗）并淋巴结清扫治疗IA期和期和IB期胃癌的安全性。期胃癌的安全性。1 尽管行尽管行LADG的患者数量逐渐增加，现在尚无随机对照研究证实腹腔镜辅助远端胃切除术（的患者数量逐渐增加，现在尚无随机对照研究证实腹腔镜辅助远端胃切除术（LADG）与开腹远端胃切除术（）与开腹远端胃切除
70、术（ODG）的疗效差异。）的疗效差异。1.KataiH,etal.gastriccancer2010,13:238244研究目的研究目的 我们开展了一项我们开展了一项RCT以证实在临床以证实在临床IA期（期（T1N0）或）或IB期（期（T1N1，T2MPN0)胃癌患者中胃癌患者中LADG的总生存（的总生存（OS）非劣效于）非劣效于ODG，后期因为，后期因为OS足够好，研究终点修订为无复发生存期（足够好，研究终点修订为无复发生存期（RFS）。安全性和短期临床转归在此汇报。）。安全性和短期临床转归在此汇报。主要入选标准主要入选标准1.组织学类型为胃腺癌组织学类型为胃腺癌2.根据日本胃癌分期（英文版
71、第根据日本胃癌分期（英文版第2版）为临床版）为临床IA期（期（T1N0）或）或IB期（期（T1N1，T2MPN0）3. 如果之前没有行内镜黏膜切除术（如果之前没有行内镜黏膜切除术（EMR）或内镜黏膜下剥离术（）或内镜黏膜下剥离术（ESD），），cN1或或cN0或无或无EMR指征的患者均符合条件指征的患者均符合条件4.如果之前已行如果之前已行EMR或或ESD，需满足如下条件：，需满足如下条件：病理发现需要补充行胃切除术病理发现需要补充行胃切除术距距EMR(ESD)91天内天内EMR(ESD)没有穿孔没有穿孔EMR(ESD）切缘没有达到胃部上三分之一）切缘没有达到胃部上三分之一5.肿瘤位于胃中间三
72、分之一或胃下部三分之一，且治愈性远端胃切除预期可以实现肿瘤位于胃中间三分之一或胃下部三分之一，且治愈性远端胃切除预期可以实现6.年龄年龄20-80岁岁7.PS(ECOG) 0或或18.BMI低于低于309.没有使用化疗或放疗治疗过任何恶性肿瘤没有使用化疗或放疗治疗过任何恶性肿瘤JapaneseGastricCancerAssociation.JapaneseclassificationofGastriccarcinoma.Vol.1.2ndEnglishEdition.GastricCancer1998;1024研究终点及统计方法研究终点及统计方法主要终点主要终点次要终点次要终点RFSOS主要
73、终点由OS修改为RFS因为在一个荟萃分析中证实RFS有替代作用LADG完成比例样本量：样本量：920转换为开腹手术的比例单侧为5%，80%检验效力，5年RFS的非劣效性界值为5%不良反应计划时间：5年短期临床转归实际时间：15/3/2010-29/11/2013术后生活质量研究设计研究设计共入组来自33家机构的921例患者术前随机（术前随机（N=921)调整因素：机构，临床分期调整因素：机构，临床分期 IA/IBODG组（组（N=4591例不合格例不合格)LADG组（组（N=4621例不合格例不合格)未手术（未手术（N=921)未手术（未手术（N=4)手术（手术（N=457)手术（手术（N=4
74、58)LADG（N=2)ODG（N=1)ODG（N=455)LADG（N=457)转为转为ODG（N=16)未转换术式（未转换术式（N=441)外科医生的选择标准及质量控制外科医生的选择标准及质量控制 只有研究主席授予资格的外科医生可以同时负责只有研究主席授予资格的外科医生可以同时负责LADG和和ODG。 在在ODG组，需要有组，需要有60例开腹胃切除术的经验。例开腹胃切除术的经验。 在在LADG组，需要有组，需要有30例开腹胃切除术经验，同时也需要有例开腹胃切除术经验，同时也需要有30例例LADG经验，并且需要日本协会的内窥镜手术证明或其等效物。经验，并且需要日本协会的内窥镜手术证明或其等效
75、物。 所有所有LADG过程的动态影像都经中心评审。过程的动态影像都经中心评审。手术方式手术方式淋巴结清扫的程度根据外科淋巴结清扫的程度根据外科T和和N分期决定，外科分期决定，外科T和和N分期以第三版日本胃癌治疗指南为基础。分期以第三版日本胃癌治疗指南为基础。3临床临床IA期肿瘤行期肿瘤行D1或更大程度淋巴结清扫。或更大程度淋巴结清扫。临床临床IB期肿瘤行期肿瘤行D2淋巴结清扫。淋巴结清扫。对于临床对于临床T1期且肿瘤边缘距幽门期且肿瘤边缘距幽门4cm的胃癌，允许行保留幽门远端胃切除术。的胃癌，允许行保留幽门远端胃切除术。不允许行粘液囊切除术，但可以自行决定是否保留大网膜和不允许行粘液囊切除术，
76、但可以自行决定是否保留大网膜和/或迷走神经或迷走神经在在LADG组，腹部小切口不允许组，腹部小切口不允许6cm。如果术中发现肿瘤分期如果术中发现肿瘤分期II期或期或II期以上，将不继续行期以上，将不继续行LADG，而转换为开腹手术。，而转换为开腹手术。3JapaneseGastricCancerAssociation.Japanese gastriccancertreatmentguildlines 3rdversion.Gastric Cancer2011;14:11323患者特征（患者特征（n=921)ODG (n=459)LADG(n=462)年龄，中值（范围）64（27-80）63 （
77、25-80）性别男/女275 / 184289 / 173临床T分期T1/T2/未知411 / 48 / 0412 / 49 / 1临床N分期N0/N1/未知450 / 9 / 0450 / 11 / 0临床分期IA/IB/未知402 / 57 / 0401 / 60 / 1PS0/1458 / 1459 / 3BMI,中值（范围）22.6（16.2-29.7）22.3（15.2-28.5）手术细节手术细节ODG（n=455)LADG(n=457)P值值手术时间（分）中值（范围）手术时间（分）中值（范围）194（48-445）278（120-577）0.001失血量（失血量（ml）中值（范围）
78、中值（范围）115（0-890）38（0-1920）0.001淋巴结清扫数目中值（范围）39（11-114）39（8-94）0.97手术方式（%）远端胃切除术333（73.0%）342（74.8%）0.55保留幽门胃切除术122(26.8%)114（24.9%）全胃切除术0(0%）1（2.2%）短期临床转归（短期临床转归（n=912)ODG(n=455)LADG(n=457)P值值需要镇痛的比例，需要镇痛的比例，POD 5-10，（，（%）270（59.3%）230（50.3%）0.006首次排气，首次排气，POD3（0-13）2（0-7）0.001体温（C)最高体温，POD1-337.8（3
79、6.7-39.9） 37.8（36.3-39.6）0.37住院期间最高体温37.8（36.8-39.9） 37.9（36.5-40.1）0.34POD:术后天数术后天数中值（范围）术中不良反应（术中不良反应（n=912)(CTCAE v4.0 G3-4)ODG(n=455)LADG(n=457)血栓栓塞事件00术中肝胆管损伤00术中动脉损伤00术中静脉损伤00术中胃肠道损伤00术中脾脏损伤00院内非血液学不良反应（院内非血液学不良反应（n=912)(CTCAE v4.0 G3-4)ODG(n=455)LADG（n=457)总体总体17（3.7%）15（3.3%）胰瘘2（0.4%）2（0.4%）
80、术后出血02（0.4%）腹腔内脓肿8（1.8%）7（1.5%）吻合口瘘1（0.2%）1（0.2%）吻合口狭窄00胆囊炎00胃倾倒综合征00胃排空延迟4（0.9%）3（0.7%）胃食管反流00梗阻性肠梗阻1（0.2%）1（0.2%）麻痹性肠梗阻00血栓栓塞事件00肺炎4（0.9%）1（0.2%）乳糜渗漏00伤口感染02（0.4%）伤口裂开1（0.2%）0血液学及非血液学毒性（血液学及非血液学毒性（n=912)(CTCAE v4.0 G3-4)ODG(n=455)LADG（n=457)白细胞减少1（0.2%）0贫血5（1.1%）6(1.3%)血小板减少01(0.2%)低蛋白血症1（0.2%）1(0
81、.2%)高胆红素血症4（0.9%）2(0.4%)天冬氨酸转氨酶（天冬氨酸转氨酶（AST）升高）升高19（4.2%)57(12.5%)丙氨酸氨基转移酶（丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高）升高20(4.4%)54(11.8%)肌酐升高1(0.2%)0高钠血症00低钠血症5(1.1%)3(0.7%)高钾血症2(0.4%)0低钾血症2(0.4%)0结论结论 尽管血清尽管血清ALT/AST 升高需要引起注意，该试验仍证实了由具有资格的外科医生进行的升高需要引起注意，该试验仍证实了由具有资格的外科医生进行的LADG在不良事件方面及短期临床转归方面与在不良事件方面及短期临床转归方面与ODG同样安全。同样安全。
82、 如果在计划如果在计划2018年进行的初步分析中，能够证实年进行的初步分析中，能够证实LADG的的RFS非劣效于非劣效于ODG的的RFS，则，则LADG将成为将成为IA/IB期胃癌的另一可选术式。期胃癌的另一可选术式。腹腔镜辅助腹腔镜辅助D2远端胃切除术对比传统开腹远端胃切除术治疗进展期胃癌的安全性分析：中国多中心前瞻性随机对照研究远端胃切除术对比传统开腹远端胃切除术治疗进展期胃癌的安全性分析：中国多中心前瞻性随机对照研究 (CLASS-01)HuY,etal.2015ASCOAbstract4032.HuY,etal.2015ASCOAbstract4032.研究设计和结果研究设计和结果研究
83、终点腹腔镜辅助研究终点腹腔镜辅助D2远端胃切除术传统开腹远端胃切除术远端胃切除术传统开腹远端胃切除术P值值术后并发症发生率术后并发症发生率5.8%4.3%P =0.402术后术后30天内死亡率天内死亡率18.8% 14.7%P=0.175入组患者：(n= 607)进展期胃癌进展期胃癌T2-4a, N0-3, M0研究终点：术后并发症发生率术后术后并发症发生率术后30天内死亡率天内死亡率腹腔镜辅助腹腔镜辅助D2远端胃切除术远端胃切除术N=308传统开腹远端胃切除术传统开腹远端胃切除术N=299多中心，前瞻性，对照研究1:114位合格资质的外科医生，位合格资质的外科医生，15个中心参与研究个中心参与研究R结论：由合格资质的外科医生行腹腔镜辅助结论：由合格资质的外科医生行腹腔镜辅助D2远端胃切除术安全性较好，长期随访结果有待进一步观察远端胃切除术安全性较好，长期随访结果有待进一步观察HuY,etal.2015ASCOAbstract4032.感谢关注感谢关注
