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1、 学科分类号（二级）学科分类号（二级） 180 本科学生毕业论文（设计）本科学生毕业论文（设计）题题 目目 灯盏花制素的临床应用和药理研究综述灯盏花制素的临床应用和药理研究综述 姓姓 名名 学学 号号 院、院、 系系 生命科学学院 专专 业业 生物科学 指导教师指导教师 职称（学历）职称（学历） 教授 2014 年年 5 月月 15 日日摘要：灯盏花制剂是从灯盏花中提取的主要的黄酮类有效物质，其主要成分是 是灯盏花素，以灯盏乙素为主，含有少量灯盏甲素。灯盏花素具有广泛的生理 活性，经临床验证灯盏细辛对高血压、脑溢血、脑血栓形成、脑栓塞、多发性 神经炎、慢性蛛网膜炎及其后遗症具有较好疗效，并对风
2、湿病、冠心病也有一 定疗效，近年来对其研究主要集中在心、脑、肝、肾等方面的临床作用和药理 分析。 关键字：灯盏花素；临床作用；药理分析 引言： 中草药灯盏花是菊科飞蓬属野生草本植物，具有散寒解表，活血舒筋，止痛消 积的功能。多年生草本，高 2030 厘米。根状茎木质，粗厚或扭成块状，斜升 或横走，分枝或不分枝，具纤维状根，颈部常被残叶的基部。叶主要集中于基 部，基部叶密集，莲座状，花期生存，倒卵状披针形或宽匙形，全缘，顶端钝 或圆形，具小尖头，基部渐狭或急狭成具翅的柄，产于湖南、广西、贵州、四 川、云南及西藏等省区。常见于海拔 1200-3500 的中山和亚高山开旷山坡，草 地或林缘。外形及植
3、株的高低多变异，叶形及毛茸也常有变化。一、心血管方面 1.1 临床作用 灯盏花素对心脑血管具有保护作用。大量研究表明，保护缺血再灌注脑组织、 保护神经元与防治细胞毒性、调节血管内皮功能、缓解脑血管痉挛、改善微循 环，降低血脂、逆转高血压心肌、调节免疫及减轻炎性反应、抑制血小板凝集、 间质及血管重构、改善心肌僵硬度、抑制肺动脉血管平滑肌细胞增殖, 减少胶 原生成和沉积, 降低肺动脉高压、促进纤溶活性。 1.2 药理分析 1.21 抗血栓形成高血压血管重构主要表现为血管平滑肌细胞肥大 增生及血 管周围胶原增加。周建中等研究发现：灯盏细辛注射液对自发性高血压大鼠的 心肌、间质及血管重构具有逆转作用。
4、灯盏细辛组血管壁变薄,管腔扩大,血管 周围 I 型胶原减少，从而改善血管顺应性,逆转血管重构。其逆转机制除与血压 下降有关外,可能主要与血管平滑肌细胞蛋白激酶 C( PKC) 抑制有关。近来 Tao 发现灯盏细辛中的黄芩苷能抑制 1 一氨酪酸转移酶(GABAT)，而灯盏乙素 能抑制琥珀酸半醛脱氢酶(SSADH)，二者的协同作用可增加脑组织中 1 一氨酪酸 (GABA)的浓度，从而对中枢神经系统产生影响。这也为黄酮类化合物对中枢神 经系统的影响提出了新的作用机制。灯盏细辛注射液可能通过维持凝血一抗凝 血以及纤溶的相对平衡改善心肌缺血。灯盏花素以电压依赖的方式阻断心肌细 胞膜的 ca2+通道，使
5、Ca2+内流减少，心肌收缩力减弱，降低心肌细胞自律性， 心肌耗氧量减少。灯盏花素注射液具有抗脂质过氧化反应、调整血栓素 A前 列环素(TXAPGl2)平衡和保护血管内皮细胞及促进损伤血管内皮细胞修复的作 用。此外，灯盏花素可减少缺血再灌注损伤时的心肌细胞凋亡，其机制可能与 其上调凋亡抑制基因 bcl 一 2 表达有关。灯盏乙素可通过阻断肌浆网的Ca2+ATP 酶和电压依赖型 Ca2+通道增加大鼠胸部主动脉平滑肌细胞内的 Ca“浓度1。 1.2.2 抑制肺动脉血管平滑肌细胞增殖,减少胶原生成和沉积,降低肺动脉高压 王昌明等研究发现,灯盏花素对原代培养的牛肺动脉平滑肌细胞( PASM C)增殖 有
6、明显的抑制作用,而且主要是细胞周期的 G0/ G1 到 S 期受抑制,其机制可能 为灯盏花素对蛋白激酶 C 的抑制;陈少贤等应用原位杂交方法,发现灯盏花素可 明显减少大鼠慢性低氧所致肺动脉管壁 I 型前胶原 mRNA 的增加, 但对肺动脉 管壁型前胶原 mRNA 无明显影响,表明灯盏花素对于降低低氧性肺动脉高压, 抑制肺动脉管壁胶原的生成和沉积具有一定的作用;周浩等 6研究发现, 灯 盏花素能明显抑制慢性低氧肺动脉高压大鼠肺组织 PKCt、PKCm、 PKCc、PKCm/ PKCt 的百分比以及肺细小动脉管壁 PKC 的表达,并推测灯盏花素抑制 PKC 的 活化和表达可能是其抑制慢性低氧肺动脉
7、高压和肺血管重构的重要作用机制之 一。丁毅鹏 7, 8等通过对灯盏花素对低氧肺动脉平滑肌细胞蛋白激酶 Cm RNA 表达影响的观察发现,灯盏花素不仅可抑制 PKC 活性,对低氧情况下 PASMC 中 PKC mRNA 的表达增加也有抑制作用;而在观察其对大鼠不同低氧 时间肺动脉 平均压( mPAP)、血清一氧化氮( Nitr icoxide,NO)及内皮素- 1( Endot helin- 1, ET-1)含量的影响,并与单纯低氧组对照时发现:单纯低氧组大鼠 mPAP 和血清 ET-1 含量在低氧 5、14 和 28d 均明显增高( P 0. 01),血清 NO 明显降低( P 0. 01)。
8、灯盏花素治疗组 mRAP 和血清 ET-1 含量在低氧 5、14 和 28d 均较单纯低氧组明显降低( P 0. 01),血清 NO 含量明显升高( P 0. 01)，提示灯盏花素降低大鼠慢性低氧性肺动脉高压,可能是通过增加血清 NO、降低 ET - 1 含量发挥其作用的。 1.2.3 抑制血小板聚集,促进纤溶活性,抗血栓形成凝血过程是一个多因子参与 的复杂过程,既可由血管内膜损伤激活的“内源途径”引发,也可由血管外的凝 血因子与血液接触而启动的“外源途径”引发,但它们最后都通过激活凝血因子 X 完成凝血过程。血小板膜表面具有促凝活性物质,称为血小板第 3 因子( PF3),是 内凝性凝血系统
9、的重要组成部分,当 PF3 缺乏或受抑时,其复钙时间会延长。 纤溶是体内重要的抗凝血过程,体内纤溶酶原在各种激活物的作用下转化为具有 催化活性的纤溶酶,再将整个纤维蛋白降解成多个小肽。王影等通过测定凝血时 间( CT )、凝血酶原时间( PT )、血小板第 3 因子( PF3)和优球蛋白溶解时间 ( ELT) ,从抗凝机制的不同角度研究灯盏花素的抗凝作用,结果发现灯盏花素能 显著延长 CT、PT,抑制 PF3 活性,缩短 ELT,提示灯盏花素的抗凝血作用是通过 影响 PF3 和凝血因子 V 而实现的,并能显著提高纤溶活性。盛净等研究发现, 灯盏细辛能明显改善尿激酶溶栓后小板聚集率、血小板血栓素
10、 B2( TXB2)、6- 酮-前列环素等方面的变化,并且能升高血中组织型纤溶酶原激活物( tPA)、抗 凝血因子( AT -) 浓度,降低纤溶酶原激活物的抑制物( PAI)浓度,从而使 冠脉溶栓治疗后再通率增加,再闭塞减少。 二、脑部方面 2. 1 临床作用 保护脑缺血区神经元和神经细胞,减轻脑缺血所致的神经功能缺损临床神经功能 评分、流式细胞分析和原位末端标记等方法,分别对缺血、缺血再灌注及灯盏花 素治疗组鼠脑梗塞面积、神经功能缺失征象、鼠脑缺血边缘区神经细胞的凋亡 进行观察和比较, 结果发现,灯盏花素能明显减小实验性大鼠脑缺血后脑梗塞面 积,减轻脑缺血后神经功能缺损,显著减少缺血边缘区神
11、经细胞凋亡数量,减缓缺血区神经元损害,具有显著的脑保护作用。 2. 2 药理分析 拮抗超氧化自由基, 减少脑组织缺血及再灌注损害,减轻脑水肿,保护脑组织。 应用灯盏花素治疗脑梗患者,患者血清超氧化物歧化酶( SOD) 含量升高,丙二醛 (M DA) 含量降低, 1 周后均达正常水平, 表明灯盏花素具有拮抗超氧化自由基 作用。灯盏花素能抑制海马羟自由基(-OH) 产生,减轻脑缺血再灌注海马的损伤。 利用沙土鼠脑缺血再灌注模型研究发现,灯盏花素可通过增加海马 ATP 含量和 Na2+, K+AT-Pase 活性, 保护海马 CAl 区锥体细胞。研究发现:脑缺血再灌 注后血清胞浆酶含量及 fos 蛋
12、白表达明显增加( P 0. 01) , 灯盏花注射液可 明显降低脑缺血再灌注后血清胞浆酶含量,下调 fos 蛋白高表达,说明灯盏花素 注射液能减轻脑细胞膜损害的程度,抑制胞酶的活性,还能抑制 c- fos 基因受 到创伤或刺激时基因转录,从而下调 fos 蛋白,保护脑组织。灯盏花素能明显降 低 SD 大鼠脑梗死体积、脑水肿的程度、血清白介素- 1 ( IL-1)和肿瘤坏死因 子( T NF) 活性,表明灯盏花素抑制脑缺血再灌注损伤时炎性细胞因子的产生。 三、肝脏方面 3.1 临床作用 增强肝脏解毒功能，减轻转氨酶代谢异常及蛋白代谢的异常程度，对硒所致肝 脏毒性的拮抗作用也与其清除自由基的作用有
13、关。同时灯盏花还有改善糖尿病 肾病( DN) 血液流变的功效 3.2. 药理分析 3.2.1 清除自由基的作用 体外实验表明灯盏花素能有效清除由 Na2SeO3 产生的活性氧自由基( ROS ),动 物实验表明灯盏花素有效拮抗最高摄入量( UL)硒所致的毒性, UL 硒能降低大 鼠肝脏组织中谷胱甘肽过氧化物酶( GSH- Px ) 和硫氧还蛋白还原酶( T RmRNA)表 达水平及活性, 灯盏花素能增加补硒大鼠肝脏中 GSH- Px 和 T RmRNA 表达水 平和活性。 3.2.2 改善糖尿病肾病(DN)血液流变的作用机理 研究发现灯盏花素对链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病鼠血糖无明显影响,
14、但对血 TG 有一定的降低作用,对血 TC 无明显影响。HE 染色证实灯盏花素治疗对肝细 胞保护效果较好,脂质沉着较少。肝组织冷冻切片油红 O 染色观察到灯盏花素可 抑制肝内脂质沉积。另外灯盏花素治疗还可降低肝内丙二醛(MDA)含量,提高超 氧化物歧化酶( SOD)、过氧化氢酶( CAT )、谷胱甘肽过氧化物酶( GSH-PX)活 性。其作用机制部分与抑制肝内脂肪浸润、氧化应激及巨噬细胞浸润增加有关。四肾脏方面 4.1 临床作用 提高 DN 肾脏抗氧化能力, 降低氧化应激,保护肾脏组织 4.2. 药理分析 Tan 等 H1 的研究发现，灯盏花素对伴刀豆球蛋白 A(Con A)诱导的小鼠肝损伤具
15、 有保护作用。其机制可能与抑制核转录因子 KB 一肿瘤坏死因子 Ot 一诱导型氮 氧化物合酶(NFKBTNFdiNOS)转导通路有关。灯盏花素可明显扩张肾 的微血管，有效增加肾血流量和肾小球滤过率，从而改善蛋白尿，调整肾组织 的代谢，改善肾的微循环，其机制可能与抑肾小球转化生长因子 B(TGFB，)与 结缔组织生长因子(CTGF)过高表达有关。五肺、眼方面 灯盏花注射液射液能减轻博来霉素诱导的大鼠肺纤维化，部分机制与抗氧化有 关。灯盏花素肺部给药对肺组织因子(TF)的产生具有抑制作用，能够减轻内毒 素(LPS)致大鼠的急性肺损伤(Au)，但其确切作用机制还有待进一步研究，研究 发现灯盏细辛对肺
16、缺血一再灌注损伤具有防治作用，其机制可能与其抑制细胞 核因子 KB(NFKB)活化，从而减少中性粒细胞浸润、抑制炎症损伤有关。灯盏 花素能减轻急性高眼压后视网膜视神经节细胞的组织学改变，并改善高眼压后 视神经轴浆的运输功能。此外，灯盏乙素在体外能抑制 I 型人类免疫缺陷病毒 HIV 一 1(1iB)、HIV 一 1(74V)和 HIVl(KM)018 三亚型病毒的复制；而 Goh Du 则证实灯盏花素能诱导人结肠癌细胞的死亡。 六结语 综上所述, 灯盏花素在治疗脑血栓、脑缺血、脑血管后遗症及抗血小板凝聚等 方面有较好的疗效，对肝、肾、眼器官等也具有明显的保护作用,临床上常用于 高血压、冠心病、心肌梗死、脑梗死、肝炎、糖尿病肾病等疾病的治疗,具有疗 效确
