纯化水系统的验证

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1、第一节、概述 水是药物生产中用量最大、使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备。 中国药典（ 2000 年版）中所收载的制药用水，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水。制药用水的原水通常为自来水公司供应的自来水或深井水，其质量必须符合中华人民共和国国家标准 GB5749-85 生活饮用水卫生标准。原水不能直接用作制剂的制备或试验用水。 纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。 由于各种生产方法存在不同的污染的可能性，因此对各生产装置要特别注意是否有微生物污染，对其各个部位及流出的水应经常监测，尤其是这些部位停用几小时

2、后再使用时。 纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。 注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生长、贮藏及分装。注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。 灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备所得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。 我国规范（ 1998 年修订）规定的工艺用水为药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。 此外工艺用水还有： 1 初淋水（大容量注射剂 GMP 规定，菌落数 0.5CFU/ml ） ; 2 终淋水（大容量注射剂 GMP 规定，菌落数 0.1CFU/ml

3、） ; 3 灭菌锅冷却用水（大容量注射剂 GMP 规定，菌落数 0.01CFU/ml ） ; 4 其他用途的软化水、冷却用氨水等。 水处理系统的规模取决于原水水质、生产用水量及工艺对水质的要求，其中原水水质和工艺对水质的要求决定制水流程的繁简，而用水量只决定设备的大小。一般来说原水为自来水时，预处理的设备较少，而当工艺对水质的要求较高时，用于去离子水、除菌及除微粒的设备较全。水处理系统动态变化较大，原水几天前的抽样结果往往在几天后是无效的；而另一方面，这些原水却又被用来大批量地生产极其昂贵的药品，因此从某种程度而言，水处理装置又是不可靠的，必须事先进行验证，然后进行日常严密地监测和控制。 水系

4、统验证的目的就在于考验该水处理系统在未来可能发生的种种情况下，有可能稳定地供应数量和质量地合格用水，验证就意味着要提供这方面文字性的证据。要完成这一任务，就需要在一个较长的时间内，对系统在不同运行条件下的状况进行抽样试验。 本章主要阐述药品生产企业普遍使用的纯化水（ Purified Water ）、注射用水（ Water for Injection ） , 包括清洁蒸汽（ Pure Steam ）的验证。至于某些特定生产工艺采用的软化水（如锅炉用的软化水）、大容量注射剂使用的冷却用水、初淋水、终淋水、氨水等详见以后几个篇章中关于生产工艺验证中的论述。灭菌注射用水则可作为注射剂看待，详见注射剂

5、验证的有关内容。 第二节 GMP 对工艺用水的要求 药品生产企业的工艺用水主要是指制剂生产中洗瓶、配料等工序以及原料药生产的精制、洗涤等工序所用的水。水的名称应避免和水的制造过程有关，如去离子水、除盐水、蒸馏水这样的名称，即水的制造过程与其名称脱钩，而是从化学和微生物的角度根据质量指标对水进行分类（如中国药典规定纯化水可以用三种不同方法制得，将来可能还会有更好得方法）。 注射用水一般用纯化水通过蒸馏法（还有反渗透法和超滤法）制得，化学纯度高达 99.999% ，无热原。因纯蒸汽的制备过程与用蒸馏水制备注射用水的过程相同，可使用同一台多效蒸馏水机或单独的纯蒸汽发生器，故将纯蒸汽放在注射用水一起讨

6、论。 药品生产工艺用水的用途见表 2 20 。 水质类别用 途水质要求饮用水1、 制备纯化水的水源 2、口服剂瓶子初洗 3、 设备、容器的初洗 4、 中药材、中药饮片的清洗、浸润和提取应符合生活饮用水卫生标准（GB574985）纯化水 1、 制备注射用水（纯蒸汽）的水源 2、 非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水 3、注射剂、无菌药品瓶子的初洗 4、非无菌药品的配料 5、非无菌药品原料精制应符合中国药典标准注射用水1、 无菌产品直接接触药品的包装材应符合中国药典标准料最后一次精洗用水 2、 注射剂、无菌冲洗剂配料 3、 无菌原料药精制 4、 无菌原料药直接接触无菌原料的

7、包装材料的最后洗涤用水纯蒸汽1、 无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的湿热无菌处理 2、 培养基的湿热灭菌纯蒸汽冷凝水应符合中国药典注射用水标准纯化水水质标准 2 21 项 目中国药典（2000 年版）欧洲药（2000 年增补版）= 1 * GB3 美国药典（第 24 版） = 2 * GB3 来源本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得由符合法定标准得饮用水经蒸馏、离子交换或其他适宜方法制得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求得饮用水经适宜方法制得性状无色澄明液体，无臭、无味 无色澄明液体 无臭、无味酸碱度 PH符合规定氨0.3g/ml 氨化物、硫

8、酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定 硝酸盐0.06g/ml0.2g/ml 重金属0.5g/ml0.1g/ml 铝盐用于生产渗析液时需控制此项目易氧化物符合规定符合规定总有机碳0.5mg/L0.5mg/L电导率4.3S/cm(20)符合规定细菌内毒素0.25E.U./ml无菌检查符合规定（用于制备无菌制剂时控制）微生物超标纠正标准 = 3 * GB3 100 个/ml100 个/ml 欧洲药典中总有机碳（ TOC ）和易氧化物项目，可任选一项监控。 美国药典中规定： a. 企业自用的纯化水监测 TOC 和颠倒率，商业用的纯化水应符合无菌纯水的试验要求。表中所列为企业自用纯化水的监测

9、项目。 b. 纯化水不得用于制备肠外制剂。 微生物超标纠正标准是指微生物污染达到某一数值，表明纯化水系统已经偏离了正常运行的条件，应采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。 注射用水水质标准 表 2 22 项 目中国药典（2000 年版）欧洲药典（2000 年增补版）美国药典（第 24 版） 来 源本品为纯化水经蒸馏所得的水为符合法定标准的饮用水或纯化水经适当方法蒸馏而得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求得饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得性 状无色澄明，无臭、无味 无色澄明，无臭、无味pH5.0-7.0 氨0.2g/ml 氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不发挥物符合规定 硝酸盐

10、0.06g/ml0.2g/ml 重金属0.5g/ml0.1g/ml 铝盐用于生产渗透液时需控制此项目易氧化物符合规定符合规定总有机碳0.5mg/ml0.5mg/ml电导率1.1S/cm(20)符合规定细菌内毒素0.25E.U./ml0.25E.U./ml0.25E.U./ml微生物超标纠正标准 = 3 * GB3 10 个/ml10 个/ml欧洲药典中 TOC 和易氧化物项目，可任选一项监控。 美国药典中规定：企业自用的注射用水（原料）监测 TOC 和电导率，商业用的注射用水应符合无菌注射用水的试验要求。表中所列为企业自用注射用水的监测项目。 微生物超标纠正标准是指微生物污染达到某一数值，表明

11、注射用水系统已经偏离了正常运行的条件，应采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。 “热原”通常是由细菌产生的，是那些能致热的微生物的代谢产物，以“细菌内霉素”指标来表示。大多数细菌和许多霉菌都能产生热，致热能力最强的是革兰阴性杆菌的产物。微生物代谢产物中的内毒素是造成热原反应的最主要因素。细菌内毒素耐热性强，其尺寸大小约在 1 50m 之间，故可通过一般滤器进入滤液中，但能被活性炭、硅藻土滤器等吸附。热原本身不挥发，但能在蒸馏时被汽化的水滴带入蒸馏水中。 总有机碳 TOC=TC( 总碳 ) IC （无机碳）。由于有机物均含有碳，故燃烧时有机物会释放出 CO 2 , 测定 CO 2 含量就可间接

12、反映水中有机碳的含量，从而表征有机物的多少，观察净化设备和分配系统是否有效。测试方法是将有机分子完全氧化成等同的二氧化碳，测量最终的 CO 2 浓度，所以必须分清无机碳（ IC ）及样品中分解出来的有机碳。 TOC 测定也可以使用 TOC 分析仪，他可同时测得温度、电阻率。 中国药典（ 2000 年版）没有对纯化水的细菌内毒素加以控制；纯化水和注射用水都未收载总有机碳的测定。应当指出，总有机碳的指标在一定意义上说明的是对水污染的监控。各种有机污染物，微生物及细菌内毒素经过催化氧化后变成二氧化碳，进而改变水的电导，电导的数据又转换成总有机碳的量。如果总有机碳控制在一个较低的水平上，意味着水中有机

13、物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。这也是一些验证资料中将总有机碳作为验证项目的重要原因。 第三节 GMP 对纯化水、注射用水系统的规定 规范（ 1998 年修订）规定：纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的贮存可采用 80 以上保温、 65 以上保温循环或 4 以下存放。 纯化水、注射用水的预处理设备所用的管道一般采用 ABS 工程塑料，也采用 PVC 、 PPR 或其他合适材料的。但纯化水

14、及注射用水的分配系统应采用与化学消毒、巴氏消毒、热力灭菌等相应的管道材料，如 PVDF 、 ABS 、 PPR 等，最好采用不锈钢，尤以 316L 型号为最佳。不锈钢是总称，严格而言分为不锈钢及耐酸钢两种。不锈钢是耐大气、蒸汽和水等弱介质腐蚀的钢，但并不耐酸、碱、盐等化学侵蚀性介质腐蚀的钢，并就有不锈性。 表 2 23 是无缝不锈钢管牌号的对照表 中国 GB1220-92 标准美国 AISI 日本 JIS 标准 中国 GB1220-92 标准美国 AISI日本 JIS 标准0Cr17Nil2Mo2 00Cr17Ni14Mo2 0Cr18Ni9316 316L 304SUS316 SUS316L

15、 00Cr19Ni11 1Cr18Ni9Ti 1Cr18Ni9304L 321 302SUS304L SUS321 SUS304SUS302表 2 24 不同型号不锈钢合金元素的组成 不同型号的化学组成/不同型号的化学组成/组成 元素316L304304L组成 元素316L304304L碳 硅 锰 磷0.03 1.00 2.00 0.0400.08 1.00 2.00 0.0450.03 1.00 2.00 0.045硫 镍 钼0.030 16.0-18.5 10.0-15.0 2.5-3.00.030 17.0-19.0 8.0-11.0 0.030 17.0-19.0 8.0-11.0 （一） 纯化水、注射用水的特点 为了有效控制微生物污染且同时控制细菌内毒素的水平，纯化水、注射用水系统的设计和制造出现了两大特点：一是在系统中越来越多地采用消毒 / 灭菌设施；二是管路分配系统从传统的送水管路演变为循环管路。 此外还要考虑到管内