灭菌柜验证的重要性

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1、灭菌柜验证的重要性灭菌柜验证的重要性一一、国内制药企业对热力灭菌的现状 随着我国制药工业的发展，国内一些药厂不断对企业进行技术改造，提高产品质量。新购 买的热力灭菌设备都由生产厂家进行了验证，但是多数制药企业在做回顾性验证和再验证 时，忽视了其重要性，一台设备经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态” 没有发生漂移而进行的验证。在药品生产过程中，由于各种主观及客观的原因，需要对设 备的管理或操作规程作出变更。有些情况下，变更可能对产品质量造成重要的影响，因此， 必需要进行回顾性验证和再验证。 二二、灭菌的概念 一个细胞本身或在其寄住内，其新陈代谢、生长以及繁殖等主要生命活动一旦停止，

2、就意 味着死亡。与消毒的概念不同，灭菌工艺是指以适当的物理或化学手段，将一定数量活的 微生物完全杀灭，并使其生命活动产生不可逆转的灭活过程。在制药工业实践中，无菌是 指灭菌工艺使一批产品中非无菌品的概率符合药典通则规定无菌要求的状态，它的内涵远 远超出了无菌检查的范围。 从理论上说，无菌产品应当是没有任何微生物污染的产品。然而，一旦将无菌定义为绝对 无微生物污染，那么，这种绝对的标准就无法用试验来认定或用科学的方法来验证，从而 使标准架空，以至无法在工业界建立起可以应用的技术标准，因为技术标准的确立必须具 备 3 个必要条件：科学性、安全性和可操作性。 三三、验证的原理和目的 灭菌程序的验证是

3、无菌保证的重要内容。USP24（1211）药品的灭菌和无菌保证中非常明 确地阐明了灭菌程序验证的原则要求。使用未经验证的灭菌程序，就谈不上产品的无菌保 证。要想使一个灭菌设备在受控的验证状态下运行，必须充分了解微生物学和工程学方面 的基本原理；设备的设计、安装和运行都必须合理、恰当；必须通过科学的试验，用数据 来证明设备的运行不但稳定，而且可靠。从早期的工艺设计到验证的实施和监控的所有文 件记录，均应归档保存。 只有对与灭菌设备运行相关的电气、机械以及物理操作等全面 了解后，才能着手该设备的验证。对上述资料的充分了解，是撰写验证方案和标准操作规 程的先决条件。这对拟定校验和维修计划、制定再验证

4、方案，确保设备运行始终处于受控 状态下是十分有益的。 空载热分布试验是通过一组经过校正的标准热电偶测定灭菌器腔室内各不同部位温度变化 值,并根据所测定的温度变化值得到温度分布图和其热力学特征。在此试验中应用的热电偶 至少在 10 支以上，热电偶在安装时不应与腔室内金属（如内壁、架子等）接触，在试验 过程中至少有一支热电偶应位于设备自身控制系统的温度传感器附近。试验过程应采用与 生产过程要求相同的操作运行条件，并应记录整个温度变化过程，即包括升温与降温过程。 正常的干热灭菌系统在空载状态下其热分布应该均匀，腔室内各点温度值与设定值之间的 误差均应在验证方案规定的范围之内。 装载的热穿透试验 将热

5、电偶均匀放置在产品容器及腔室内，以确定灭菌相应装载方式下 的冷点。某一灭菌程序的热穿透试验应在最大和最小装载方式下分别进行，以确定装载方 式对被灭菌物品的热力学影响。此验证试验获得的数据包括：最高和最低温度（温度范围） 、 保温阶段各点的平均温度、最小及最大 F0 值以及保温时间。 四四、验证的重要性 灭菌设备对无菌保证的作用是至关重要的，对灭菌设备基本原理缺乏了解会给灭菌程序的 验证及此后设备的正确使用、维护、保养等造成不稳定因素。忽视灭菌后防止二次污染的 措施，会给成无菌保证带来风险，例如，大容量注射剂灭菌采用饮用水冷却，或纯化水冷却，这两种介质均无微生物污染监控措施；又如，小容量注射剂检

6、漏用水对微生物污染也 无监控措施。对于干热灭菌柜来说，不安装高效过滤器，或安装后从不定期检查完好性， 这些均是无菌保证的不利因素。 干热灭菌往往和去热原联系一起。去热原的工艺条件比孢 子杀灭程序要苛刻得多，通常相当于标准干热灭菌时间 FH 的数十倍。因此，如果干热去 热原工艺能使细菌内毒素下降了 3 个对数单位，那么就没必要再进行生物指示剂的挑战性 实验了。 热穿透试验：通过在产品容器内均匀分布测温探头以确定在灭菌时相应装载方式下的冷点。 应分别在最大和最小装载方式下进行此试验，以确定不同装载方式对被灭菌物品的热力学 效果的影响，通过实验应能获得如下数据：各点间的最大和最低温度（温度范围）保温

7、阶 段各点的平均温度、各点的最小及最大 F。值、以及各点的保温时间。 通过热穿透试验应达到以下目的：测试数据应证明，在灭菌保温阶段整个腔室内各容 器 内的温度应不超过士 1，各容器内温度之间的最大温差应不超过 2；根据灭菌参 数确定合适的产品灭菌程序；至少连续运行 3 次，以确保设定灭菌程序的稳定性和可靠 性。 对于肠外用大输液产品及高黏性的液体产品，必须对容器内的冷点进行测试。可在容器 内布置 23 个温度探头（插在不同的深度位置）来获得此方面的数据，对旋转灭菌器可以 不用考虑容器内的冷点。 用相同的方法对于干热灭菌设备进行验证试验，但在保温期间各点间的温度差较湿热的 要大，如在强制对流式或

8、隧道式干热灭菌条件下，各点间温差会达到士 15。另外，与湿 热灭菌相比，干热灭菌设备内不同类别的装载物及其装载方式，对热穿透效果的影响要大 得多热分布测试就是通过检测灭菌腔室内的产品周围的空气（或其他加热介质）的温度来 判断杀菌腔的产品是否都受到相同的热作用，或者最低点的温度是否能够达到预定的灭菌 温度。通常的测试方法是根据灭菌腔的大小来布置不同数量的热点偶，此热点偶必须放置 在产品的间隙和温控传感器等关键位置，且不能接触到产品，记录灭菌过程中各点的温度。 。 热分布测试就是通过检测灭菌腔室内的产品周围的空气（或其他加热介质）的温度来判断 杀菌腔的产品是否都受到相同的热作用，或者最低点的温度是否能够达到预定的灭菌温度。 通常的测试方法是根据灭菌腔的大小来布置不同数量的热点偶，此热点偶必须放置在产品 的间隙和温控传感器等关键位置，且不能接触到产品，记录灭菌过程中各点的温度。